Geri Dön

Pentilentetrazol ile oluşturulmuş kindling epilepsi modelinde Zafirlukast'ın santral sinir sistemine etkilerinin incelenmesi

Evaluation of the effects of Zafirlukast on the central nervous system in pentylentetrazole induced kindling epilepsy model

  1. Tez No: 846723
  2. Yazar: VOLKAN GÖRGÜLÜ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ALTUĞ YAVAŞOĞLU
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Histoloji ve Embriyoloji, Histology and Embryology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 187

Özet

Epilepsi dünya genelinde yaklaşık 50 milyon insanı etkileyen bir hastalıktır. Hastaların %25'i tedaviye yanıt vermezken, epilepsi hastalarının %25'i önlenebilir sebeplere sahiptir. Bu sebeple epileptogenezi engelleyecek tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Literatürde CysLTR antagonistlerinin, deneysel epilepsi koşullarında iyileştirici etkileri olduğu gösterilmiştir ancak bu çalışmaların çoğu elektrofizyolojik çalışmalardır ve histopatolojik etkileri yeterince araştırılmamıştır. Patogenezde önemi olan gliozis, sıkı bağlantılar ve sitokin ilişkisi üzerine protektif etkilerinin olup olmadığı gösterilmemiştir. PTZ kindling modelinde KBB geçirgenliğine etkilerinin olup olmadığı gösterilmemiştir. Zafirlukast epilepsi koşullarında denenmemiştir. Bu sebeplerden ötürü zafirlukastın PTZ kindling epilepsi modelinde etkilerini incelemeyi amaçladık. Çalışmamızda 75 adet 20-30 gr aralığında erkek C57BL6 fare kullanıldı. Deney grupları n=15 olacak şekilde; Salin, DMSO, Zafir, PTZ, PTZ+Zafir olarak ayrıldı. PTZ ve PTZ+Zafir'e gün aşırı PTZ indüksiyonu uygulanarak kindling modeli geliştirildi. Modifiye Racine epilepsi şiddeti skalasına göre deneklerin nöbet şiddetleri incelenirken ek olarak nöbet latensisi, frekans ve nöbet süresi bakımından incelendi. Her grupta n=3 denek Evans Blue ile KBB geçirgenliği açısından incelendi. Geri kalan n=12 denek açık alan testinde incelendi. Her gruptan n=6 denek histolojik analizlere, n=6 denek biyokimyasal analizlere alındı. PTZ+Zafir grubu PTZ'ye kıyasla daha şiddetli, kısa latensili, daha sık ve uzun nöbetler geçirdi. Açık alan testinde PTZ+Zafir grubu Salin grubuna kıyasla daha anksiyetikti. Evans Blue değerlendirmesinde serebellum hariç tüm bölgelerde PTZ+Zafir grubu tüm gruplara kıyasla daha şiddetli KBB geçirgenliğine sahip iken ikinci en fazla geçirgenlik PTZ'de idi. Diğer gruplar arasında fark saptanmadı. Albümin ile KBB değerlendirmesinde PTZ+Zafir tüm bölgelerde en yüksek yoğunluğa sahip iken, serebral kortekste Zafir'deki yoğunluk Salin ve DMSO'ya göre daha şiddetliydi. ZO-1 ekspresyonu PTZ+Zafir ve PTZ'de azalmıştı. Diğer gruplar arasında fark saptanmadı. Histolojik incelemelerde PTZ tüm bölgelerde daha fazla dejenere nöron sayısına sahip iken, PTZ+Zafir'de tüm bölgelerdeki dejenere nöron sayısında düzelme görüldü. CA1 bölgesinde Zafir'deki dejenere nöron sayısı Salin'den yüksekti. Iba-1 ekspresyonu tüm bölgelerde PTZ'de yüksek iken diğer gruplar arasında fark yoktu. GFAP ekspresyonu tüm bölgelerde PTZ ve PTZ+Zafir'de yüksekti. CA3, CA1 ve serebellumda Zafir grubu Salin'den yüksek GFAP ekspresyonuna sahipti. DG, CA3, CA1 ve serebral kortekste PTZ+Zafir'de NeuN ekspresyon kaybı vardı. PTZ'de CA1 ve serebral korteks bölgelerinde NeuN ekspresyon kaybı vardı. Zafir, DG bölgesinde Salin'den, CA3 bölgesinde hem Salin hem DMSO'dan daha yüksek NeuN ekspresyonuna sahipti. Biyokimyasal analizlerde PTZ+Zafir serebrumda Salin'den daha yüksek TGF-β1 seviyesine sahipti. IL-1β, MMP-9, MDA ve MPO seviyeleri açısından gruplar arasında fark yoktu. Zafirlukast tedavisi PTZ kindling modelinde dual etkiler yapmıştır. PTZ+Zafir'de hipotezimize zıt şekilde epileptik aktiviteleri kötüleşmiştir. Zafirlukastın bilinmeyen bir mekanizma ile eksitabileyi artırıcı etkisi veya PTZ ile ilaç etkileşimi olabilir. Beyin dokusunun albümin maruziyetini artırarak TGF-β1 aracılı astrosit aktivasyonuna sebep olmuş ve epileptogenez mekanizmalarını güçlendirmiş olabilir. Ancak zafirlukast bazı bölgelerde NeuN ekspresyonunu artırmıştır. PTZ+Zafir'de daha düşük mikroglial aktivasyon olması, daha az sayıda dejenere nöron olması ve PTZ+Zafir grubu daha şiddetli nöbetler geçirmesine rağmen literatüre kıyasla IL-1β, MMP-9, MDA ve MPO seviyelerinde beklenen yükselme görülmediğinden, zafirlukastın olası olumlu etkileri mikroglia ilişkili inflamasyon yolaklarının inhibisyonu ve oksidatif stresi önleyerek nöroproteksiyon yapması şeklindedir. Zafirlukastın epilepsi üzerindeki etkilerinin daha iyi şekilde anlaşılabilmesi için farklı epilepsi modellerinde, farklı doz ve çözücülerde, farklı tedavi zamanlamaları ile test edilmesi gerekmektedir.

Özet (Çeviri)

Epilepsy affects around 50 million people worldwide. While 25% of patients do not respond to treatment, 25% of epilepsy patients have preventable causes. For this reason, treatments to prevent epileptogenesis are needed. In the literature, CysLTR antagonists have been shown to have ameliorative effects in experimental epilepsy conditions, but most of these studies are electrophysiological studies and their histopathological effects have not been sufficiently investigated. Whether they have protective effects on gliosis, tight junctions and cytokine association, which are important in pathogenesis, has not been shown. It has not been shown whether they have effects on BBB permeability in PTZ kindling model. Zafirlukast has not been tested in epilepsy conditions. For these reasons, we aimed to evaluate the effects of zafirlukast in PTZ kindling epilepsy model. In our study, 75 male C57BL6 mice between 20-30 g were used. Experimental groups were divided as Saline, DMSO, Zafir, PTZ, PTZ+Zafir with n=15. PTZ and PTZ+Zafir were performed with PTZ induction every other day and kindling model was developed. Seizure severity of the subjects were examined according to the modified Racine epilepsy severity scale and seizure latency, frequency and duration were also evaluated. In each group, n=3 subjects were examined for BBB permeability with Evans Blue. The remaining n=12 subjects were evaluated in open field test. From each group, n=6 subjects were included in histologic analysis and n=6 subjects were included in biochemical analysis. PTZ+Zafir group had more severe, shorter latency, more frequent and longer seizures than PTZ. In open field test, PTZ+Zafir group was more anxious compared to Saline group. In Evans Blue evaluation, PTZ+Zafir group had more severe BBB permeability in all regions except cerebellum compared to all groups, while the second highest permeability was in PTZ. There was no difference between the other groups. In BBB evaluation with albumin, PTZ+Zafir had the highest intensity in all regions, while in the cerebral cortex, the intensity in Zafir was more severe compared to Saline and DMSO. ZO-1 expression was decreased in PTZ+Zafir and PTZ. There was no difference between the other groups. In histologic examinations, PTZ had a higher number of degenerated neurons in all regions, while PTZ+Zafir improved the number of degenerated neurons in all regions. In CA1 region, the number of degenerated neurons in Zafir was higher than Saline. While Iba-1 expression was higher in PTZ in all regions, there was no difference between the other groups. GFAP expression was higher in PTZ and PTZ+Zafir in all regions. In CA3, CA1 and cerebellum, Zafir group had higher GFAP expression than Saline. There was loss of NeuN expression in DG, CA3, CA1 and cerebral cortex in PTZ+Zafir. In PTZ, there was loss of NeuN expression in CA1 and cerebral cortex regions. Zafir had higher NeuN expression in the DG region than Saline and in the CA3 region than both Saline and DMSO. In biochemical analysis, PTZ+Zafir had higher TGF-β1 levels in the cerebrum than Saline. There was no difference between the groups in terms of IL-1β, MMP-9, MDA and MPO levels. Zafirlukast treatment had dual effects in PTZ kindling model. Contrary to our hypothesis, epileptic activity worsened in PTZ+Zafir. There may be an excitability enhancing effect of zafirlukast by an unknown mechanism or drug interaction with PTZ. By increasing albumin exposure of brain tissue, it may have caused TGF-β1-mediated astrocyte activation and potentiated the mechanisms of epileptogenesis. However, zafirlukast increased NeuN expression in some regions. Since there was lower microglial activation in PTZ+Zafir, fewer degenerating neurons, and although the PTZ+Zafir group had more severe seizures, there was no expected increase in IL-1β, MMP-9, MDA and MPO levels compared to the literature, the possible positive effects of zafirlukast are inhibition of microglia-related inflammation pathways and neuroprotection by preventing oxidative stress. In order to better understand the effects of zafirlukast on epilepsy, it should be tested in different epilepsy models, at different doses and solvents, with different treatment timings.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    577122

    Sıçanlarda pentilentetrazol ile oluşturulmuş epilepsi modelinde alfa adrenerjik ve adenozin reseptörlerin epilepsi mekanizmaları üzerine etkilerinin araştırılması

    Investigation of the effects of alpha adrenergic and adenosine receptors on epilepsy mechanisms in pentylentetrazole-induced kindling model of epilepsy in rats

    ARZUHAN ÇETİNDAĞ ÇİLTAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    FizyolojiSivas Cumhuriyet Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ERCAN ÖZDEMİR

  2. Tez No

    332320

    Yüzme egzersizinin epileptik sıçanlar üzerindeki etkileri

    The effects of swimming exercise on epileptic rats

    SAMET ACAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Biyolojiİstanbul Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KADRİYE AKGÜN DAR

  3. Tez No

    462701

    Sıçanlarda pentilentetrazolle oluşturulan deneysel tutuşma modelinde glutamat taşıyıcılarının rolü

    The role of glutamate carriers in experimental kindling model created with pentylenetetrazole in rats

    NUMAN TAŞPINAR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU

  4. Tez No

    709822

    Pentilentetrazol ile sıçanlarda oluşturulan deneysel epilepsiye tofasitinib'in etkisi

    Başlık çevirisi yok

    ELİF ASAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Farmasötik ToksikolojiOndokuz Mayıs Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÖKHAN ARSLAN

  5. Tez No

    821201

    Farklı deneysel epilepsi modellerinde TRP iyon kanallarının ve nörotrofik faktörlerin rolü: moleküler ve elektrofizyolojik yaklaşımlar ile incelenmesi

    The role of TRP ion channels and neurotrophic factors in different experimental epilepsy models: investigation with molecular and electrophysiological approaches

    AYŞEGÜL YILDIZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    FizyolojiBolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYDIN HİM

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HAYRİYE SOYTÜRK

Geri Dön