Discovery of new indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors through virtual screening
Virtual tarama yoluyla yeni indolamin 2,3-dioksijenaz 1 (IDO1)inhibitörlerinin keşfi
- Tez No: 846808
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SUAT SARI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 127
Özet
Kanser, dünya genelinde ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olarak, bağışıklık sistemini atlatmak için çeşitli mekanizma ve yollar kullanır. Bunlardan biri de amino asit L-triptofan'ın (Trp) parçalandığı kinürenin (Kyn) yoludur. Belirli kanser tiplerinde kinürenin yolunun hız sınırlayıcı basamağını katalize eden indolamin 2,3-dioksiyoksijenaz 1'in (IDO1) aşırı ifadesi, bu enzimi ilgi odağı haline getirmiştir. Bu çalışmada, apo-IDO1'in küçük molekül inhibitörlerinin keşfi için sanal tarama gerçekleştirildi. Hem ligand- hem de yapı-temelli yaklaşımları içeren sanal tarama sürecinde, ticari bir kütüphanede yer alan 555,557 bileşik arasından üçü aday bileşikler olarak başarıyla tanımlanmıştır. Kütüphane bileşikleri potansiyel olarak istenmeyen farmakokinetik özelliklere ve reaktif gruplara sahip olan moleküllerin elenmesi amacıyla ilaç benzerlik parametrelerine dayalı olarak filtreleme işlemine tabi tutuldu. Daha sonra, fitrelenmiş bileşik kütüphanesi, beş farklı apo-IDO1 inhibitörünün referans bileşik olarak dahil olduğu, hem şekil benzerliği hem de farmakofor modelleme taramasının kullanıldığı paralel ligand-temelli sanal taramaya tabi tutulmuştur. Seçilen kütüphane bileşikleri daha sonra, validasyon çalışmalarında en iyi sonucu veren 6wjy PDB kodlu insan apo-IDO1 kristal yapısına önce standart ve ardından ekstra kesinlik kipleri kullanılarak kenetlenmiştir. En iyi üç bağlanma pozu ile birlikte en yüksek skorlu 500 bileşik, MM-GBSA serbest bağlanma enerjisi (ΔG) hesaplamaları için seçilmiştir. Seçilen bileşiklerin yapısal çeşitlilik gösterdiğinden emin olmak için parmak izi benzerlik analizi gerçekleştirilerek benzer bileşikler elenmiştir. MM-GBSA ΔG değerleri açısından en iyi 10 bileşik arasından STOCK2S-34127, STOCK3S-69016 ve STOCK2S-94986 olmak üzere üçü, referans inhibitörden daha iyi bulunmuştur. Bu üç bileşiğin apo-IDO1 kompleksleri MD simulasyonlarında yapısal konformasyon ve stabilite, aminoasit dalgalanmaları, bütünlük, tuz köprüsü oluşturma ve ligand-reseptör serbest bağlanma enerjileri açısından olumlu sonuçlar göstermiştir. Son olarak, bu üç bileşik için düşük oral toksisite, Daphnia magna'ya karşı orta düzeyde toksisite gösterdiler, ve sucul ortamlarda düşük biyobirikim öngörülmüş, toksisite yolaklarından hem nükleer reseptör sinyalizasyonunda hem de stres yanıt yollarında etkisiz oldukları tahmin edilmiştir. Sonuç olarak, STOCK2S-34127, STOCK3S-69016 ve STOCK2S-94986, güçlü, spesifik, ve güvenli apo-IDO1 inhibitörleri olarak öngörülmüştür; bu öngörülerin in vitro ve in vivo deneyler ile teyit edilmesi gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer, a leading global cause of deaths, utilizes mechanisms and pathways to evade the immune system, one of which is the kynurenine (Kyn) pathway, responsible for degrading amino acid L-tryptophan (Trp). Overexpression of indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), the rate-limiting enzyme of Kyn pathway, in certain cancers makes it a target of interest. In this study, virtual screening was conducted to discover new apo-IDO1 small molecule inhibitors. In the virtual screening process, encompassing both ligand-based and structure-based approaches, three compounds were successfully identified from a commercial library of 555,557 compounds. The library compounds underwent an initial filtering based on drug-likeness parameters to remove those with potentially undesired pharmacokinetic attributes and reactive functional groups. The refined library then underwent parallel ligand-based virtual screening, employing both shape similarity and pharmacophore modeling screening with the involvement of five different known apo-IDO1 inhibitors. The screened library was subsequently docked to the selcted cystallographic human apo-IDO1 structure (PDB ID: 6wjy), which exhibited the best validation results, utilizing standard and then extra precision modes. The top 500 compounds with their three best poses were selected to calculate their MM-GBSA free binding energy (ΔG) values. Fingerprint similarity analysis was performed and similar entities were removed to ensure structural diversity for the selected hits. Among the top scoring 10 compounds regarding MM-GBSA ΔG values, three hits namely STOCK2S-34127, STOCK3S-69016, and STOCK2S-94986, were better than the reference inhibitor. In MD simulations, apo-IDO1 complexes of these hits displayed favorable outcomes, regarding structural conformation and stability, residue fluctuations, compactness, salt bridge formations, and binding free energy. Lastly, the three hits were predicted to show low oral toxicity, moderate toxicity to Daphnia magna, low bioaccumulation in aquatic environments, and be inactive in both nuclear receptor signaling and stress response pathways of toxicity. As a result, STOCK2S-34127, STOCK3S-69016, STOCK2S-94986 were predicted as potent, selective, and safe apo-IDO1 inhibitors, which need to be confirmed via in vitro and in vivo assays.
Benzer Tezler
- Alkol esteri yapısındaki yeni azol türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri, moleküler modelleme çalışmaları ve yapı-etki ilişkileri
Synthesis of new azole derivatives in alcohol ester structure, biological activities, molecular modeling studies and structure-activity relationships
YUSUF ATAKER
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SUAT SARI
- Bruselloz olguların tanı ve takibinde yeni biyolojik markerler
New biological markers in the diagnosis and follow-up of brucellosis
EREN ÇAĞAN
Doktora
Türkçe
2022
MikrobiyolojiBursa Uludağ Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERAH BUDAK
- Akut bronşiolit tanısı ve hastalık şiddetinin belirlenmesinde yenimarkerlerin rolü
The role of new signs in diagnosing acute bronchiolitis anddetermining disease severity
TUĞBA ŞENBUZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik MikrobiyolojiBursa Uludağ Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERAH BUDAK
- Discovery of new dual cation ammine borohydrides: A computational screening study
Yeni iki metalli amin bor hidrürlerin hesaplamalı tasarımı: Bir hesapsal tarama çalışması
SAMET DEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ADEM TEKİN
- Alzheimer hastalığında serum proteomik analizleri ile yeni biyobelirteçlerin araştırılması
Discovery of new biomarkers through serum proteomics in alzheimers disease
YAVUZ AYHAN
Doktora
Türkçe
2023
NörolojiHacettepe ÜniversitesiNörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYGÜN ERTUĞRUL