Development of a series of 5-substituted 6-fluoro indole derivatives and evaluation of their biological activity
Bir dizi 5-substitue 6-fluoro indol türevlerinin geliştirilmesi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
- Tez No: 849409
- Danışmanlar: PROF. DR. FİLİZ ESRA ÖNEN BAYRAM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: QSAR, kistik fibroz, CFTR modülatörleri, kanser, indol, tezacaftor, QSAR, cystic fibrosis, CFTR modulators, cancer, indole, tezacaftor
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 109
Özet
Bu çalışmanın amacı, bir kistik fibrozis transmembran regülatör proteini (CFTR) olarak onaylanmış Tezacaftor molekülüne benzer yapıda tasarlanmış, bir seri 5- sübstitüe 6-floro indol türevlerinin CFTR bağlanma aktivitelerini tahmin etmek için kantitatif bir yapı aktivite ilişkisi (QSAR) modelinin geliştirilmesidir. Ayrıca, bu moleküller için sentez yolları araştırılmış ve CFTR ile kanser arasındaki olası ilişkisi nedeniyle antiproliferatif aktivitelerinin değerlendirilmesi de amaçlanmıştır. En küçük kareler yöntemi (KPLS) analiz metodu kullanılarak tahmine dayalı bir QSAR modeli geliştirilmiş; R2=0.8865, Q2= 0.7142 ve Kök Ortalama Kare Hatası (RMSE) = 0.3985 istatistiksel sonuçları elde edilmiştir. Test edilen on beş 5- sübstitüe 6-floro indol türevlerden gelecek vadeden pEC50 değerleri (4.79-5.11) elde edilmiştir. Sentezde çeşitli sülfonil klorür, aldehit, izosiyanat ve izotiyosiyanatların 2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-floro-5-amino-1H-indol-5-amin ile birleştirilerek sülfonamid, sekonder amin, üre ve tiyoüre türevleri oluşturulması hedeflenmistir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları ise; 1H-NMR, 13C APT-NMR, COSY-NMR, HSQC-NMR ve HPLC-UV-MS analizleri ile aydınlatılmıştır. In-vitro antikanser aktivite ve sitotoksite çalışmaları, yumurtalık OVSAHO ve OVCAR-3 kanser hücreleri üzerinde NCI-sülforodamin B yöntemi kullanarak değerlendirilmiştir. Sentezlenen 5- sübstitüe 6-floro indol türevleri herhangi bir sitotoksisite göstermemiştir.
Özet (Çeviri)
This study focused on the development of a quantitative structure activity relationship (QSAR) model to predict the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) binding activity of a series of 5-substituted 6-fluoro indole derivatives, structures similar to the Tezacaftor molecule, an approved CFTR modulator drug. Also, synthetic routes for the preparation of these molecules were explored and their antiproliferative activity, due to the potential link between CFTR and cancer, was also aimed to be assessed. A predictive QSAR model has been developed using regression-based learning techniques as Kernel-based Partial Least Squares regression (KPLS), providing satisfying statistical results as R2=0.8865, Q2= 0.7142, and RMSE (root mean square error) = 0.3985. Promising pEC50 values were predicted from the developed model since the obtained values were found to be between 4.79 and 5.11 for the all of the fifteen tested 5-substituted 6-fluoro indole derivatives. To achieve the synthesis of these molecules various sulfonyl chlorides, aldehydes, isocyanates, and isothiocyanates were coupled with 2‐[1‐(benzyloxy) ‐2‐methylpropan‐2‐yl] ‐6‐fluoro‐1H‐indole‐5‐amine. Yet only some sulfonamide structures were isolated purely. The structures of synthesized compounds were elucidated using 1H-NMR, 13C APT-NMR, COSY-NMR, HSQC-NMR, and HPLC-UV-MS techniques. Finally, the synthesized compounds were tested for their in vitro anticancer activity. Their cytotoxicity was evaluated using the NCI-Sulforhodamine B assay on ovarian OVSAHO and OVCAR-3 cancer cell lines. None of the synthesized 5-substituted 6-fluoro indole derivatives was found to exhibit notable cytotoxicity.
Benzer Tezler
- Yeni tip dallanmış vic-dioksim ve geçiş metal komplekslerinin sentezi
Başlık çevirisi yok
EMEL MUSLUOĞLU
- Synthesis and biological evaluation of some sulfonamide substituted schiff base derivatives
Yeni sülfonamit sübstitüe şif baz türevlerinin sentezi ve biyolojik değerlendirilmesi
ABDULMAJED K ABDULMAJED BELHULA
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
KimyaYeditepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ ESRA ÖNEN BAYRAM
- Toplam kalite yönetimi
Total quality management
AFET BONCUK
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İRFAN SAYGILI