Geri Dön

Nükleozid yapılı olmayan yeni HCV-NSB RNA polimeraz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi

The new without nucleoside structure design, synthesis and investigation of biological activities of HCV-NS5B RNA polymerase inhibitors

PDF İndir

  1. Tez No: 849788
  2. Yazar: MERVE CAMCI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 422

Özet

Bu çalışmada fenilasetaldehitten Strecker sentezi ile 2-amino-3-fenilpropiyonitril (1) elde edilmiş, bu bileşiğin seçilen aldehitler ile reaksiyonundan 2-[(3-nitro/ (triflorometil)/ bromo benziliden)amino]-3-fenilpropiyonitril (3a-c) türevleri ve 3a-c türevlerinin indirgenmesi ile 2-[(3-nitro/ (triflorometil)/ bromo benzil)amino]-3-fenilpropiyonitril (4a-c) türevleri sentezlenmiştir. 4a-c türevleri 2,4-diklorobenzoil klorür ile etkileştirerek karşılık gelen tersiyer amit yapılı N-(1-siyano-2-feniletil)-N-(3-sübstitüe benzil)-2,4-diklorobenzamit (6a-c) türevlerine dönüştürülmüştür. Ayrıca 2-amino-3-fenilpropiyonitrilin (2) 2,4-diklorobenzoil klorür ile reaksiyonundan 2-[(2,4-diklorobenzoil)amino]-3-fenilpropiyonitril (5) kazanılmış, bu bileşiğin 3-floro/ kloro benzil halojenür ile etkileştirilmesi ile N-(1-siyano-2-feniletil)-N-(3-sübstitüe benzil)-2,4-diklorobenzamit (6d-e) türevleri elde edilmiştir. 6a-e türevleri hidroksilamin hidroklorür ile etkileştirilerek N-(1-amino-1-(hidroksiimino)-3-fenilpropan-2-il)-2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)benzamit (7a-e) türevleri, 7a-e türevlerinin karbonildiimidazol ile etkileştirilmesi sonucu 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (8a-e) türevleri ve tiyokarbonildiimidazol ile etkileştirilmesi sonucu 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-tiyokso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (9a-e) türevleri sentezlenmiştir. Ayrıca 9b-c bileşiklerinin metil halojenür ile reaksiyonundan 2,4-dikloro-N-(3-(sübstitüe benzil)-N-(1-(5-metiltiyo-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (10b-c) türevleri ve 9a-c bileşiklerinin klorometil pivalat ile reaksiyonundan 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-(pivaloiloksimetil)tiyo-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (11a-c) türevleri elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşiklerin yapıları analitik ve spektral yöntemler ile kanıtlanmıştır. HCV-NS5B RNA polimeraz enzimine moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve fizikokimyasal parametreleri belirlenmiştir. Anti-HCV aktiviteleri ve antiviral aktivite taramaları in vitro çalışmalar ile gerçekleştirilmiştir. Anti-HCV aktivite çalışmalarında 6a, 6d, 7b ve 10b bileşiklerinin HCV replikonlarına karşı etkili olduğu tespit edilmiş, 6d ve 7b önder bileşik olarak seçilmiştir. Antiviral aktivite tarama testlerinde ise 6a, 6d-e ve 9c bileşiklerinin CHIKV'ne, 6d ve 8a-e bileşiklerinin ise PIV3-GFP'ne karşı etkili olduğu saptanmıştır.

Özet (Çeviri)

In this study, 2-amino-3-phenylpropionitrile (1) was obtained from phenylacetaldehyde by Strecker synthesis and the reaction of this compound with selected aldehydes gave 2-[(3-nitro/ (trifluoromethyl)/ bromo benzylidene)amino]-3-phenylpropionitrile (3a-c) derivatives. 2-[(3-nitro/ (trifluoromethyl)/ bromo benzyl)amino]-3-phenylpropionitriles (4a-c) were synthesized by reduction of 3a-c. The 4a-c derivatives were converted to the corresponding N-(1-cyano-2-phenylethyl)-N-(3-substituted benzyl)-2,4-dichlorobenzamides (6a-c) with a tertiary amide structure by reacting with 2,4-dichlorobenzoyl chloride. In addition, 2-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]-3-phenylpropionitrile (5) was obtained from the reaction of compound 2 with 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The reaction of compound 5 with 3-fluoro/ chloro benzyl halide gave N-(1-cyano-2-phenylethyl)-N-(3-substituted benzyl)-2,4-dichlorobenzamides (6d-e). 6a-e derivatives are reacted with hydroxylamine hydrochloride to form N-(1-amino-1-(hydroxyimino)-3-phenylpropan-2-yl)-2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)benzamides (7a-e). By the reaction of 7a-e with carbonyldiimidazole gave 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (8a-e) and the reaction with thiocarbonyldiimidazole gave 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (9a-e). In addition, 2,4-dichloro-N-(3-(substituted benzyl)-N-(1-(5-methylthio-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (10b-c) were obtained from the reaction of 9b-c compounds with methyl halide and 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-(pivaloyloxymethyl)thio-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (11a-c) were obtained from the reaction of 9a-c with chloromethyl pivalate. The structures of all synthesized compounds were proven by analytical and spectral methods. Molecular modeling studies were performed on the HCV-NS5B RNA polymerase enzyme and physicochemical parameters were determined. Anti-HCV activities and antiviral activity screenings were performed by in vitro studies. Anti-HCV activity studies found that compounds 6a, 6d, 7b and 10b were effective against HCV replicons, 6d and 7b were selected as the lead compound. In antiviral activity screening tests, compounds 6a, 6d-e and 9c were found to be effective against CHIKV, and compounds 6d and 8a-e against PIV3-GFP.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    482882

    Over kanserli aile bireylerinde tüm genom mirna moleküllerinin araştırılması

    Investigation of whole genome mirna molecules in ovarian cancer patients and their family members

    ŞEREF BUĞRA TUNÇER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HÜLYA YAZICI

  2. Tez No

    830566

    Illumına ve DNB sekanslama teknolojileri ile elde edilen özel gen dizileme verilerinin karşılaştırılması

    Comparison of in house gene sequencing data obtained by illumina and DNB sequence technologies

    TUĞÇE ACAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    GenetikYıldız Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUHAMMED HAMZA MÜSLÜMANOĞLU

  3. Tez No

    620847

    Prediction of the effects of single amino acid variations on protein functionality with structural and annotation centric modeling

    Tekil amino asit mutasyonlarının protein işlevleri üzerindeki etkisinin yapısal ve anotasyon odaklı yaklaşımla tahmini

    FATMA CANKARA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    GenetikOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ

    DOÇ. DR. TUNCA DOĞAN

  4. Tez No

    896644

    Yeni bazı pirimidin nükleobaz ve nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatması ve over kanser hücrelerinde sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar

    Studies on the synthesis, structure elucidation and cytotoxic activities of some new pyrimidine nucleobase and nucleoside analogue compounds in ovarian cancer cells

    HİLAL ZIVALI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiAnkara Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK

  5. Tez No

    720165

    Protein engineering applications of novel esterase enzyme using rational design and directed evolution approaches

    Rasyonel tasarım ve yönlendirilmiş evrim yaklaşımlarıyla yeni esteraz enziminin protein mühendisliği uygulamaları

    ŞEYMA YILMAZ KÜPOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NEVİN GÜL KARAGÜLER

Geri Dön