Discovery of novel combined chemotherapeutics in TMZ resistance glioblastoma
TMZ dirençli glioblastomada yeni kombine kemoterapötiklerin keşfi
- Tez No: 851392
- Danışmanlar: DOÇ. DR. TİMUÇİN AVŞAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Biyoloji, Nöroloji, Medical Biology, Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Sinirbilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
GBM hastalarının kötü prognozuna katkıda bulunan önemli bir faktör, tedaviye dirençli bir durumda tümörlerin tekrarlamasıdır. Bu çalışmanın amacı, TMZ direnci gelişen glioblastoma hücrelerinde TMZ direncini aşmak için farklı kemoterapötik ajanlarınirlikte etkinliğinin araştırılmasıdır. Bu nedenle, DNA'ya bağlanma mekanizması ile etki gösterdiği bilinen Epirubisin ve 5-florourasil (5FU)'in TMZ ile birleştirilmiş tedavilerin temozolomid duyarlılığını artırma ve antikanser etkisini artırma yeteneğini tanımlayarak apoptotik aktiviteye etkisi incelenmiştir. Sonuç olarak, bu tezde, Bu tezde, GBM'lerde terapi direnci ile ilişkili mekanizmaları incelemek için TMZ direnci kazandırılmış özgün in vitro modeller üretilmiştir. TMZ'ye dirençli ve kombinatoriyal ilalçar hücre diziler arasındaki transkriptomik farklılıklar, RNA dizilim deneyleri ile incelenmiştir. Buna göre, oluşturduğumuz TMZ dirençli modelimiz, 200 μM TMZ konsatrasyonuna dirençli U87MG hücreleri 200 nM Epirubisin ve 5FU ile birlikte TMZ verildiğinde hücrelerin %100'e yakının canlılığının kaybettiği gösterilmiştir. Belirlenen 3lü ilaç kombinasyonu en etkin kombinasyon olarak belirlenirken farklı kombinasyonların kısıtlı etkinlikleri de gösterilmiştir. Etkin üçlü kombinasyon uygulandığında hücrelerde ROS aktivitesinde artış ve hücrelerin apoptoza tetiklendiği gösterilmiştir. Kanser hücrelerinin koloni oluşturma potansiyelleri değerlendirildiğinde üçlü tedavinin koloni oluşturma kabiliyetini maksimum derecede kısıtladığı gösterilmiştir. Daha da önemlisi, U87-TMZ direnç hücrelerinin, TMZ'nin neden olduğu DNA hasarına direnmeye yönelik uyarlanabilir bir mekanizmanın parçası olarak çeşitli DNA onarım yolu bileşenlerini yüksek seviyelerde eksprese ettiği bulunmuştur. Özellikle U87-TMZ dirençli hücrelerin hücre döngüsünü ve p53 sinyal yollarını aktifleştirdiği/baskıla bulunmuştur. Bu adaptif değişiklikler muhtemelen seçici baskı altında hayatta kalmalarını sağlayan temel unsurlardı. Sonuç olarak, bu tez kapsamında, özgün TMZ-direnç modelleri üretilmiş, detaylıca karakterize edilmiş ve U87-TMZ direnc tedaviye dirençli GBM hastaları için yeni bir tedavi hedefi olarak belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
A significant contributing factor to the poor prognosis of GBM patients is recurrence of tumors in a therapy-resistant condition. The purpose of this research is to determine whether combined therapies can increase temozolomide sensitivity and its anticancer properties to overcome glioma resistance to TMZ. Particularly, by investigating the effects of combining Epirubicin, 5FU with TMZ-induced apoptosis. Consequently, the molecular characteristics linked to treatment resistance in GBMs were investigated through the creation of novel in vitro models with acquired TMZ resistance. RNA sequencing demonstrated significant changes in the resistant cell populations when transcriptome differences between TMZ-resistant cell and combinatorial medicines were compared. Accordingly, our established TMZ-resistant model was shown that when U87MG cells resistant to 200µM TMZ concentration were given TMZ together with 200 nM Epirubicin and 5FU, nearly 100% of the cells lost their viability. While the determined 3-drug combination was determined as the most effective combination, the limited efficacy of different combinations was also shown. When an effective triple combination is applied, it has been shown that ROS activity in cells increases and cells are triggered to apoptosis. When the colony forming potential of cancer cells was evaluated, it was shown that triple therapy maximally limited the colony forming ability. Importantly, U87-TMZ resistance cells were found to express high levels of several DNA repair pathway components, as part of an adaptive mechanism to resist TMZ-induced DNA damage. Together, developing and identifying entirely novel models of TMZ-resistance, we identified U87-TMZ resistance cell line as a new target for therapy-resistant GBMs.
Benzer Tezler
- Hızlı katılaşma ile yüksek mukavemetli malzemelerin üretilmesi ve kurşun-asit akümalatörlerine uygulanması
Başlık çevirisi yok
ÜMİT AKÇAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Makine MühendisliğiUludağ ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİM DEMİRCİ
- Geleneksel Sivrihisar evleri
Traditional houses of Sivrihisar
FİSUN ÖZŞUÇA
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
MimarlıkGazi ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ORHAN CEZMİ TUNCER
- Anaokulu çocuklarında görülen ayrılık kaygısının giderilmesinde farklı oyun tekniklerinin etkisi
Başlık çevirisi yok
YASEMİN AKMAN
Doktora
Türkçe
1987
PsikolojiHacettepe ÜniversitesiPsikolojik Danışma ve Rehberlik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YADİGAR KILIÇCI
- Çukur (Kayseri) bölgesi siyenitik kompleksinin petrolojik etüdü
Başlık çevirisi yok
ORHAN MEHMET SOLMAZ