Discovery of novel at1 inhibitors using computational methods
Hesapsal yöntemler kullanılarak yeni at1 inhibitörlerinin keşfi
- Tez No: 491210
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 109
Özet
Dünyada en yaygın risk faktörlerinden biri hipertansiyondur. Anjiyotensin II Tip 1 (AT1) reseptörünü hedefleyerek hipertansiyon tedavisi son zamanlarda kullanılmaya başlanan bir yöntemdir. Daha önce geliştirilen antihipertansiyon ilaçları ise anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) yapısını hedefleyerek geliştirilmişlerdir. Anjiyotensin hormonu AT1'in endojen ligandıdır. AT1 dışında hedefleri de bulunur. Bu sebeple, ACE inhibisyonu bazı yan etkilere sebep olabilir. Bu çalışmanın amacı hipertansiyona karşı kullanılacak daha aktif moleküller önermektir. Bu amaç doğrultusunda protein veri bankasında (PDB) 4YAY koduyla bulunan AT1 kristal yapısı ve homoloji modeli de novo ilaç tasarımı ve sanal tarama çalışmaları için kullanılmıştır. Yaklaşık 3500 farklı küçük parça kullanılarak de novo tasarım yöntemi ile imidazolon ve oksazolon molekülleri türevlendirilmiştir. Bu üretilen türevler yüksek çıktılı sanal tarama (Glide/HTVS) yöntemi ile AT1'in bağlanma bölesinde taranmıştır. Ayrıca ZINC küçük molekül bankasından sağlanan on sekiz milyon molekül de AT1'in bağlanma bölgesinde Glide/HTVS yöntemiyle taranmıştır. Elde edilen sonuçlar filtrelenerek daha gelişmiş moleküler kenetlenme protokolleri uygulanmıştır (Glide/SP, Glide/XP, Glide/IFD, Glide/QPLD ve GOLD). Ancak, ilaç tasarımında dikkate alınması gereken bir nokta da tasarlanan ilaçların K+ iyon kanallarını bloklayıp bloklamadığıdır. Bu sebeple, filtrelenen sonuçlardan yüksek kenetlenme skorlarına sahip moleküllerin human ether-a-go-go-related gene (hERG1) K+ iyon kanalına olan bağlanma enerjileri taranmıştır. AT1'de yüksek kenetlenme skoruna, hERG K+ iyon kanalında düşük bağlanma eğilimine sahip olan moleküller uzun moleküler dinamik (MD) simülasyonlara tabi tutulmuştur. Bu işlem sonrasında yapılan analizlerle önerilen moleküllerin AT1 aktif bölgesindeki moleküler mekanizması açıklanmıştır.
Özet (Çeviri)
Hypertension is one of the most common risk factors in worldwide. Targeting angiotensin II receptor type 1 (AT1) is the most recent development against hypertension. Previously, antihypertensive drugs were targeting angiotensin converting enzyme (ACE) that produce angiotensin hormone. Angiotensin hormone is an endogenous ligand of the AT1. Inhibiting ACE may cause side effects because it limits the other usage areas of angiotensin. The aim of the study is to identify and propose more active molecules for hypertension using combined in silico approaches. With this purpose in mind, crystal structure (Protein Databank ID: 4YAY) and homology model structure of AT1 is used for virtual drug screening methods like de novo design and molecular docking. Around 3500 small fragments were used to enumerate de novo designed imidazolone and oxazolone derivatives. These derivatives were then used in high throughput virtual screening (Glide/HTVS) to find potent hit molecules. Besides, virtual screening of around eighteen million small drug-like compounds from ZINC database were screened at the binding pocket of the AT1 via Glide/HTVS method. Filtered structures were used in more sophisticated molecular docking protocols (i.e., Glide/SP; Glide/XP; Glide/IFD; Glide/QPLD, and GOLD). However, the K+ ion channel/drug interactions should also be considered in studies implemented in molecular level against their cardiovascular risks. Thus, selected compounds with high docking scores via all diverse docking algorithms are also screened at the pore domain regions of human ether-a-go-go-related gene (hERG1) K+ channel to remove the high affinity hERG1 blocking compounds. High docking scored compounds at the AT1 with low hERG1 affinity is considered for long molecular dynamics (MD) simulations. Post-processing analysis of MD simulations assisted for better understanding of molecular mechanism of studied compounds at the binding cavity of AT1.
Benzer Tezler
- The investigation of anticancer properties of (R)-4' methylklavuzon in liver cancer cells and liver cancer stem cells
(R)-4'-metilklavuzon'un karaciğer kanser hücreleri ve karaciğer kanser kök hücreleri üzerindeki antikanser özelliklerinin incelenmesi
MURAT DELMAN
Doktora
İngilizce
2017
Biyomühendislikİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ ÇAĞIR
PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
- Kobalt kompleksleri üzerinden kimyasal yolla tersinir moleküler oksijen depolanması
Reversible chemical storage of molecular oxygen via cobalt complexes
AHMET İNCE
- Discovery of novel enzymes using proteomic approaches
Proteomik yaklaşımlar kullanılarak yeni enzimlerin keşfi
MERVE ÖZTUĞ KILINÇ
Doktora
İngilizce
2021
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEVİN GÜL KARAGÜLER
DOÇ. DR. MÜSLÜM AKGÖZ
- Discovery of novel combined chemotherapeutics in TMZ resistance glioblastoma
TMZ dirençli glioblastomada yeni kombine kemoterapötiklerin keşfi
MEHRSA BAYAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiBahçeşehir ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. TİMUÇİN AVŞAR
- Hedefe dayalı sanal tarama yöntemleri ile yeni allosterik shp-2 inhibitör adaylarının keşfi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Discovery of novel allosteric shp-2 inhibitor candidates by structure-based virtual screening methods and investigation of their biological activities
MİNE İSAOĞLU
