Discovery of novel at1 inhibitors using computational methods
Hesapsal yöntemler kullanılarak yeni at1 inhibitörlerinin keşfi
- Tez No: 491210
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dünyada en yaygın risk faktörlerinden biri hipertansiyondur. Anjiyotensin II Tip 1 (AT1) reseptörünü hedefleyerek hipertansiyon tedavisi son zamanlarda kullanılmaya başlanan bir yöntemdir. Daha önce geliştirilen antihipertansiyon ilaçları ise anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) yapısını hedefleyerek geliştirilmişlerdir. Anjiyotensin hormonu AT1'in endojen ligandıdır. AT1 dışında hedefleri de bulunur. Bu sebeple, ACE inhibisyonu bazı yan etkilere sebep olabilir. Bu çalışmanın amacı hipertansiyona karşı kullanılacak daha aktif moleküller önermektir. Bu amaç doğrultusunda protein veri bankasında (PDB) 4YAY koduyla bulunan AT1 kristal yapısı ve homoloji modeli de novo ilaç tasarımı ve sanal tarama çalışmaları için kullanılmıştır. Yaklaşık 3500 farklı küçük parça kullanılarak de novo tasarım yöntemi ile imidazolon ve oksazolon molekülleri türevlendirilmiştir. Bu üretilen türevler yüksek çıktılı sanal tarama (Glide/HTVS) yöntemi ile AT1'in bağlanma bölesinde taranmıştır. Ayrıca ZINC küçük molekül bankasından sağlanan on sekiz milyon molekül de AT1'in bağlanma bölgesinde Glide/HTVS yöntemiyle taranmıştır. Elde edilen sonuçlar filtrelenerek daha gelişmiş moleküler kenetlenme protokolleri uygulanmıştır (Glide/SP, Glide/XP, Glide/IFD, Glide/QPLD ve GOLD). Ancak, ilaç tasarımında dikkate alınması gereken bir nokta da tasarlanan ilaçların K+ iyon kanallarını bloklayıp bloklamadığıdır. Bu sebeple, filtrelenen sonuçlardan yüksek kenetlenme skorlarına sahip moleküllerin human ether-a-go-go-related gene (hERG1) K+ iyon kanalına olan bağlanma enerjileri taranmıştır. AT1'de yüksek kenetlenme skoruna, hERG K+ iyon kanalında düşük bağlanma eğilimine sahip olan moleküller uzun moleküler dinamik (MD) simülasyonlara tabi tutulmuştur. Bu işlem sonrasında yapılan analizlerle önerilen moleküllerin AT1 aktif bölgesindeki moleküler mekanizması açıklanmıştır.
Özet (Çeviri)
Hypertension is one of the most common risk factors in worldwide. Targeting angiotensin II receptor type 1 (AT1) is the most recent development against hypertension. Previously, antihypertensive drugs were targeting angiotensin converting enzyme (ACE) that produce angiotensin hormone. Angiotensin hormone is an endogenous ligand of the AT1. Inhibiting ACE may cause side effects because it limits the other usage areas of angiotensin. The aim of the study is to identify and propose more active molecules for hypertension using combined in silico approaches. With this purpose in mind, crystal structure (Protein Databank ID: 4YAY) and homology model structure of AT1 is used for virtual drug screening methods like de novo design and molecular docking. Around 3500 small fragments were used to enumerate de novo designed imidazolone and oxazolone derivatives. These derivatives were then used in high throughput virtual screening (Glide/HTVS) to find potent hit molecules. Besides, virtual screening of around eighteen million small drug-like compounds from ZINC database were screened at the binding pocket of the AT1 via Glide/HTVS method. Filtered structures were used in more sophisticated molecular docking protocols (i.e., Glide/SP; Glide/XP; Glide/IFD; Glide/QPLD, and GOLD). However, the K+ ion channel/drug interactions should also be considered in studies implemented in molecular level against their cardiovascular risks. Thus, selected compounds with high docking scores via all diverse docking algorithms are also screened at the pore domain regions of human ether-a-go-go-related gene (hERG1) K+ channel to remove the high affinity hERG1 blocking compounds. High docking scored compounds at the AT1 with low hERG1 affinity is considered for long molecular dynamics (MD) simulations. Post-processing analysis of MD simulations assisted for better understanding of molecular mechanism of studied compounds at the binding cavity of AT1.
Benzer Tezler
- Identification of novel PARP1 inhibitors based on structural similarities of FDA approved drugs
FDA onaylı ilaçların yapısal benzerliklerine dayalı yeni PARP1 inhibitörlerinin tanımlanması
HANEEN AMMURI
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Investigating allosteric modulators for pathogenic enzymes using molecular docking and molecular dynamics simulations
Patojenik enzimler ıçin allosterik modülatörlerin moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırılması
MERVE YÜCE
Doktora
İngilizce
2025
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Benzotiyazol türevi kalkonların sentezi, biyolojik aktivite, teorik hesaplama ve moleküler yerleştirme çalışmaları
Synthesis, biological activity, theoretical calculation, and molecular docking studies of benzothiazole derivative chalcones
AHMAD BADREDDIN MUSATAT
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
KimyaSakarya ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA ZENGİN
DOÇ. DR. ALPARSLAN ATAHAN
- Predicting novel small inhibitors of SARS-CoV-2: Targeting SARS-CoV-2 spike protein, human ACE2 protein and SARS-CoV-2 NsP16 via molecular docking
SARS-CoV-2 için yeni küçük inhibitör moleküllerin tahmini: Moleküler yanaştırma yöntemiyle SARS-CoV-2 spike proteini, insan ACE2 proteini ve SARS-CoV-2 NsP16 hedeflenmesi
ONUR ÖZER
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. MERT GÜR
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- In silico design of novel and highly selective cyclooxygenase-2 inhibitors
Bilgisayar destekli ilaç tasarımı kullanarak seçici siklooksijenaz-2 inhibötörü tasarımı
TUĞBA MEHMETOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyomühendislikKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ