Determination the effects of IL-6 cytokine pathway on the chordoma pathophysiology
IL-6 sitokin yolağının kordoma patofizyolojisine olan etkilerinin belirlenmesi
- Tez No: 853513
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖMER FARUK BAYRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Genetik, Tıbbi Biyoloji, Biotechnology, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 87
Özet
Kordomalar, kafa tabanı ve omurgayı etkileyen nadir agresif primer kemik tümörleridir. Progresyonu önlemek ve tedavi etmek için mevcut sınırlı seçenekler göz önüne alındığında, yeni tedavilerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. İnterlökin-6, hücre proliferasyonu/farklılaşması sürecine katılan güçlü, pleiotropik, inflamatuar bir sitokindir. IL-6 sinyalizasyonunun birçok kanser üzerinde araştırılmasına rağmen kordomadaki işlevi henüz aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, diğer kanser türlerinde karsinogenezi doğrudan etkilediği tespit edilen IL-6 sinyal yolağının kordomalar üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Reseptörün hedeflenmesi için CRISPR/Cas9 aracılı silme, shRNA aracılı susturma ve Tocilizumab aracılı inhibisyon yöntemleri kullanılmıştır. Bu yöntemler arasından shRNA aracılı strateji, stabil IL-6R susturulmuş JHC7 ve MUG-Chor1 hücre hatları oluşturmak için etkili olmuştur. Susturulmuş IL-6R ifadesinin kordomalar üzerindeki fonksiyonel etkisini belirlemek üzere invazyon, göç, CSC ve EMT kapasitesi ve küre oluşturma potansiyeli incelenmiştir. Tüm transkriptom analizi yapılarak, IL-6R susturulmuş hücrelerde diferansiyel olarak ifade edilen genler ve ilgili yolaklar tanımlanmıştır. Bulgular IL-6 sinyalinin kordomalarda agresifliği desteklediğini ve IL-6R'nin susturulmasının bu hücrelerin invazyon ve migrasyon kapasitelerini azalttığını göstermiştir. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri, kontrol hücrelerine kıyasla IL-6R susturulmuş kordomalarda etkilenen yolakları ve genleri tanımlamış, 3 artmış ve 2 azalmış aday gen ortaya çıkarmıştır. Ek olarak, DAVID veri tabanı ile yapılan analiz, IL-6R ekspresyonunun susturulması üzerine her iki hücre hattında da Hippo sinyal yolunun ekspresyonunda önemli bir artış olduğunu göstermiştir. Bu tez çalışması, kordomada IL-6 sinyal yolağının işlevsel ve transkriptomik bir araştırmasını yaparak potansiyel aday genlerin ve yolakların tanımlanmasına katkıda bulunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Chordomas are rare aggressive primary bone tumors affecting the skull base and spine. Given the limited options available to prevent and treat progression, there remains an urgent need to develop novel therapies to improve clinical outcomes. IL-6 is a potent, pleiotropic, inflammatory cytokine that involved in cell proliferation and differentiation. Although IL-6 signaling has been investigated in many cancers, its function in chordoma has not yet been elucidated. This study investigated the effects of the IL-6 signaling pathway on chordomas, which has been found to affect carcinogenesis in other types of cancer directly. The IL-6 receptor was targeted using CRISPR/Cas9-mediated knock-out, shRNA-mediated knock-down, and Tocilizumab-mediated inhibition in two different chordoma cell lines. Among these methods, the shRNA-mediated strategy was efficient to generate IL-6R silenced chordoma cell lines. Accordingly, stable IL-6R silenced JHC7 and MUG-Chor1 cell lines were generated. The functional effects of IL-6R silencing on chordomas were investigated by evaluating invasion, migration, CSC, EMT, and sphere-formation abilities. By performing whole transcriptome analysis, differentially expressed genes and related pathways in IL-6R silenced cells were identified. The findings indicated that IL-6 signaling promotes aggressiveness in chordomas, and silencing IL-6R reduced invasion and migration capacities of these cells. Functional enrichment analyses identified pathways and genes affected in IL-6R silenced chordomas compared to control cells, revealing 3 increased and 2 decreased candidate genes. Additionally, analysis with the DAVID database showed a significant increase in the expression of the Hippo signaling pathway in both cell lines upon silencing IL-6R expression. In conclusion, this dissertation contributes to the identification of potential candidate genes and pathways by conducting a functional and transcriptomic investigation of the IL-6 signaling pathway in chordoma.
Benzer Tezler
- IL-6'nın ADAMTS-8 gen ifadesi üzerine etkisinin belirlenmesi
Determination of the effect of IL-6 on ADAMTS-8 gene expression
NURİYE KÖTÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Moleküler TıpBalıkesir ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERAY KÖÇKAR
DR. ÖĞR. ÜYESİ MELTEM ALPER
- Investigation of interleukin-10 (IL-10) production from Helicobacter-activated IL-10+ B cells on molecular level
Helikobakter-aktive interlökin-10+ (IL-10+) B hücrelerinden IL-10 üretiminin moleküler düzeyde incelenmesi
EMRE SOFYALI
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
- Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)'in kompleman sistem inhibisyonu yolu ile lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı akut akciğer hasarına koruyucu etkisinin incelenmesi: alveolo-kapiller membran üzerine etkisi
Determination of protective effect of low molecular weight heparin (LMWH) on lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury via complement system inhibition: effect alveolo-capillary membrane
ALİ MUSTAFAOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Histoloji ve EmbriyolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İLKAY ARMAĞAN
- Adeninin indüklediği kronik böbrek yetmezliğinde adropin ve speksinin inflamatuvar yolaklara etkisinin belirlenmesi
Determination of the effects of adropin and spexin on inflammatory pathways in adenine induced chronic renal failure
FİLİZ AVCI
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Moleküler TıpAmasya ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BURAK YAZGAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLSÜN MEMİ
- İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Kliniğinde 2007 yılında yapılan ardışık karaciğer nakli olgularında total hepatektomi materyalinde immun yanıt yönünden STATs, IL-6, IL-10 çalışması ve bunların prognozla ilişkisi
Determinaton of STATs, IL-6, IL-10 regarding immune response and their relationship with prognosis in total hepatectomy materials obtained from consecutive liver transplantation cases performed in Department of General Surgery Faculty of Medicine University of Inonu in 2007.
FAİK TATLI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Genel Cerrahiİnönü ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VEDAT KIRIMLIOĞLU