Nöroinflamasyonda rol oynayan mekanizmaların terapötik hedef olarak araştırılması
Investigation of mechanisms involved in neuroinflammation as therapeutic targets
- Tez No: 854122
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLİZ ARMAGAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Yüksek kan basıncı çeşitli organları etkileyen bir hastalıktır. Sempatik sinir sistemi aktivitesi hipertansiyonla yakından ilişkilidir ve kalp ve damar hastalıklarının patolojisinde önemli bir faktördür. Bununla birlikte sempatik aktivasyona nöroinflamasyonun eşlik ettiği bilinmektedir. Son yıllarda inflamazomların keşfiyle birlikte nöroinflamasyon çalışmaları yeni bir boyut kazanmıştır. Tezin amacı, sempatik aktivite artışında aracı molekül olan Anjiyotensin II (Ang II)'nin nöronal hücrelerde inflamazom aktivasyonu üzerine etkisinin araştırılması ve olası NLRP1 inflamazom aktivasyonunda rol oynayan moleküler hedeflerin ortaya konmasıdır. Tez kapsamında araştırılan glikojen sentaz kinaz 3β (GSK3β) enzimi nöropsikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiş bir enzimdir. Bu enzim beyin sapındaki mekanizmalar aracılığıyla kan basıncının düzenlenmesinde görev almaktadır. Tez kapsamında Ang II ile indüklenen in vitro modelde ve in vivo spontan hipertansiyon modelinde NLRP1 inflamazom aktivasyonu ELISA, real-time PCR, Western Blot gibi çeşitli biyokimyasal ve moleküler teknikler kullanılarak IL-1β, kaspaz-1, IL-18, inflamazomla ilişkili genler ve proteinler aracılığıyla ölçülmüştür. Ang II varlığında indüklenen NLRP1 aktivasyonunun GSK3β enzim inhibisyonuna yanıtı hücre kültürü çalışmasıyla değerlendirilmiştir. Ayrıca, GSK3β inhibitörünün NLRP1 inflamazom aktivasyonuna etkisi spontan hipertansif sıçanlara ait beyin sapında araştırılmıştır. Ang II indüksiyonu ile nöronal hücrelerde NLRP1 inflamazomu ve NLRP1 ile ilişkili IL-1β, kaspaz-1, IL-18 düzeylerinde anlamlı artış saptanmıştır (p˂0.05). Tüm bunlara GSK3β aktivasyonunda artış eşlik etmiştir. GSK3β inhibitörü (tideglusib ve LiCl) uygulamaları ile NLRP1 inflamazom aktivasyonu değerlendirilmiştir. IL-1β, kaspaz-1, IL-18 seviyelerindeki azalma GSK3β enziminin NLRP1 inflamazom oluşumu ve aktivitesi ile ilişkili olabileceğini göstermiştir. Yapılan in vivo çalışmalarla spontan hipertansif sıçanlarda tideglusib uygulamasıyla kan basıncında azalma gözlenmiş, beyin sapında yapılan çalışmalarla NLRP1 inflamazomu ve ilişkili (ASC, IL-1β, kaspaz-1, IL-18 ve pNFκB(p65)) parametrelerin azaldığı tespit edilmiştir. Beyin sapında GSK3β inhibisyonunun doğrulanmasıyla nörojenik hipertansiyonla GSK3β enzimi-NLRP1 ilişkisi ortaya konmuştur. Böylece tez kapsamında, Ang II aracılı NLRP1 inflamazom aktivasyonu nöronal hücrelerde ilk kez araştırılmış, nöroinflamatuar süreçlerde rol oynayan olası mekanizmalara ve söz konusu mekanizmaların terapötik hedef olarak sunulma potansiyeline yanıt aranmıştır.
Özet (Çeviri)
High blood pressure affects many organs. Sympathetic nervous system activity is closely related to hypertension and is an effective factor in the development of cardiovascular diseases. However, it is known that neuroinflammation accompanies sympathetic activation. With the discovery of inflammasomes in recent years, neuroinflammation studies have gained a new dimension. The aim of the thesis is to investigate the effect of Angiotensin (Ang) II, which is the mediator molecule in increasing sympathetic activity, on inflammasome activation in neuronal cells and to reveal the molecular targets that play a role in possible NLRP1 inflammasome activation. The glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) enzyme investigated within the scope of the thesis is an enzyme associated with neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. This enzyme is involved in regulating blood pressure through mechanisms in the brainstem. Within the scope of the thesis, Ang II-induced in vitro model and in vivo spontaneous hypertension model were used to examine NLRP1 inflammasome activation through IL-1β, caspase-1, IL-18, inflammasome-related genes and proteins using various biochemical and molecular techniques such as ELISA, real-time PCR, Western Blot. The response of NLRP1 activation induced by Ang II to GSK3β enzyme inhibition was evaluated by cell culture study. Additionally, the effect of GSK3β inhibitor on NLRP1 inflammasome activation was investigated in the brainstem of spontaneously hypertensive rats. Following Ang II treatment, a significant increase was observed in the levels of the NLRP1 inflammasome and its associated IL-1β, caspase-1, IL-18 in neuronal cells (p˂0.05). All of these were accompanied by an increase in GSK3β activation. NLRP1 inflammasome activation was evaluated following GSK3β inhibitors, tideglusib and LiCl applications. It can suggested that the decrease in IL-1β, caspase-1, and IL-18 levels with these applications may be related to the NLRP1 inflammasome activation and GSK3β enzyme activity. In in vivo studies, a decrease in blood pressure was observed with tideglusib administration in spontaneously hypertensive rats, and studies in the brainstem showed that the NLRP1 inflammasome activation and its related parameters (ASC, IL-1β, caspase-1, IL-18 and pNFκB(p65)) decreased. By confirming GSK3β inhibition in the brainstem, the GSK3β enzyme-NLRP1 relationship with neurogenic hypertension has been demonstrated. Thus, within the scope of the thesis, Ang II-mediated NLRP1 inflammasome activation was investigated for the first time in neuronal cells, and answers were sought for possible mechanisms that play a role in neuroinflammatory processes and the potential of these mechanisms to be presented as therapeutic targets.
Benzer Tezler
- Chemopreventive approaches in in vitro neuroinflammation models: therapeutic effects and molecular mechanisms of novel and known bioactive molecules
In vitro nöroinflamasyon modellerinde kemopreventif yaklaşımlar: Özgün ve bilinen biyoaktif moleküllerin terapötik etkileri ve moleküler mekanizmaları
BEGÜM KURT
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyokimyaÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiBiyomoleküler Bilimler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUĞBA TÜMER
- Dirençli obsesif kompulsif bozukluk hastalarında beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve sitokin düzeylerinin prognostik değerleri
Başlık çevirisi yok
SHAFIGA MURSALOVA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
PsikiyatriBezm-i Alem Vakıf ÜniversitesiRuh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. İSMET KIRPINAR
DR. ÖĞR. ÜYESİ FATMA AKYÜZ KARACAN
- Zebra balığında oluşturulan epilepsi modelinde valproik asitin ağrı mekanizması üzerine etkileri
The effects of valproic acid on the pain mechanism in the zebrafish epilepsy model
FÜMET DUYGU ÜSTÜNDAĞ
Doktora
Türkçe
2022
BiyofizikMarmara ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PINAR MEGA TİBER
PROF. DR. EBRU IŞIK ALTURFAN
- Nörodejeneratif süreçte rol oynayan biyobelirteçlerin otizm spektrum bozukluğu etyopatogenezindeki rolünün değerlendirilmesi
Evaluation of the role of biomarkers that play a role in the neurodegenerative process in the etiopathogenesis of autism spectrum disorder
MÜRŞİDE ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PsikiyatriErciyes ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA DEMİRCİ
- Lipopolisakkarit ile sıçanlarda oluşturulan sistemik inflamatuvar yanıt ve ilişkili nöroinflamasyonda MTOR'un rolünün araştırılması
Investigation of the role of MTOR in systemic inflammatory response and associated neuroinflammation in rats with Lipopolysaccharide
DEMET SİNEM GÜDEN
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiEczacılık Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEYHAN ŞAHAN FIRAT