Development of topical drug formulations for the treatment of ocular neovascularization
Göz neovaskularızasyonunun tedavisi için topikal ilaç formülasyonları geliştirilmesi
- Tez No: 855659
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZLEM KUTLU, DR. ÖĞR. ÜYESİ SİBEL ÇETİNEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Bioengineering, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 110
Özet
Göz neovaskularizasyonu, diyabetik retinopati ve yaşa bağlı maküler dejenerasyon gibi görüşü tehdit eden birkaç hastalığın ayırt edici özelliğidir. Günümüzde sınırlı tedaviler mevcuttur ve genellikle yan etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, sfingosine-greftli hiyalüronik asit (HA-Sph) amfifilik polimerlerden kendiliğinden oluşabilen polimerzomlar kullanarak göz neovaskularizasyonu tedavisine yeni bir yaklaşım sunulmuştur. Polimerzomlar, küresel morfolojilerde oluşabilen, iki katmanlı ve ortalama boyutları 97,95 nm – 161,9 nm arasında homojen boyut dağılımlarına sahiptir. Deneyler, konsantrasyonları ≥150 μg/mL olan HA-Sph polimerzomların, insan göbek kordonu endotel hücrelerinin (HUVEC) çoğalmasını önemli derecede engellediğini, aynı zamanda retinal pigment epitelyal (ARPE-19) hücrelerinin çoğalmasını desteklediğini ortaya koymuştur. HA-Sph polimerzomlarının anjiyojenizi inhibe etmedeki etkinliği, tüp oluşum testi ile doğrulanmış ve kontrol grubuna kıyasla toplam tüp uzunluğunda önemli bir azalma ortaya konulmuştur. Bulgularımız ayrıca, ex vivo tüm domuz gözü penetrasyonu çalışması yoluyla polimerzomların göz penetrasyon kabiliyetini doğrulayarak topikal uygulama için uygun olduklarını gösterdi. Potansiyel olarak, HA-Sph polimerzomları, retinanın korunmasını ve göz hastalıklarının etkili bir şekilde tedavi edilmesini sağlayan karmaşık ilaç dağıtım sistemleri geliştirmek için kullanılabilir. Sonrasında, göz neovaskularizasyonunu ele alan, anti-VEGF peptit olan HRH peptit ve sfingozinin sinerjik anti-anjiyojenik potansiyelinden yararlanan yeni HA-50Sph-Chol blend polimerzomları geliştirilmiştir. HRH peptitin enkapsülasyonu için optimize edilmiş harman polimerzomlar, üç faktörlü, üç seviyeli Box-Behnken tasarımı yaklaşımı ile tasarlanmıştır. Bu yaklaşım, tasarım parametrelerinin sistematik olarak optimize edilmesine izin vermekte ve maksimum kapsülleme verimliliği ve minimum boyut, PDI ve zeta potansiyeli ile sonuçlanmaktadır. Ek olarak, HRH peptitinin bu polimerzomlardan sürekli salınması 7 gün boyunca gözlemlenmiştir, %35,2±6,5 ve %33,4±4,6 peptit, sırasıyla HA-50Sph-Chol ve HA-100Sph-Chol'dan salınmış ve blend polimerzomlarının enzimatik degradasyonu, peptit salınımında iki kat artışa neden olmuştur. Bu şekilde optimize edilen blend polimerzomlar, göze ilaç taşıyıcılar olarak gelişmiş etkinlik göstermiştir. In vitro deneyler, HRH peptitinin enkapsüllendiği HA-50Sph-Chol polimerzomlarının artan biyolojik aktivitesini doğruladı ve çift ilaç yüklemesinin sinerjik anti-anjiyojenik etkisini ortaya koydu. Bununla birlikte, bu peptit yüklü polimerzomların yaş AMD gibi gözdeki neovaskularizasyon ile ilişkili hastalıklar için yeni bir terapötik yaklaşım olarak potansiyelini tümüyle açıklayabilmek için daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Ocular neovascularization is a hallmark of several sight-threatening diseases, including diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Currently, available treatments are limited and often associated with side effects. Therefore, we present a novel approach to ocular neovascularization treatment through utilization of polymersomes from self-assembled sphingosine-grafted hyaluronic acid (HA-Sph) amphiphilic polymers. The polymersomes are generated in spherical morphologies, had bilayers, and average sizes between 97,95 nm – 161,9 nm with homogenous size distributions. Our experiments revealed that HA-Sph polymersomes, with concentrations ≥150 g/mL, significantly inhibit the proliferation of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), while concurrently promoting the proliferation of retinal pigment epithelial (ARPE-19) cells. The efficacy of HA-Sph polymersomes in inhibiting angiogenesis was confirmed through tube formation assay, revealing a substantial reduction in total tube length compared to the control group. Our findings also validated the ocular penetration capability of polymersomes through an ex vivo whole porcine eye ocular penetration study, indicating their suitability for topical administration. Potentially, HA-Sph polymersomes can be harnessed to develop intricate drug delivery systems that protect the retina and effectively treat ocular diseases. Moreover, a novel HA-50Sph-Chol blend polymersomes, which harness the synergistic anti-angiogenic potential of HRH peptide, an anti-VEGF peptide, and sphingosine in addressing ocular neovascularization were developed. Optimized blend polymersomes for encapsulating HRH peptide were designed with a three-factor, three-level Box-Behnken design approach. This approach allowed for the systematic optimization of design parameters, resulting in maximized encapsulation efficiency and minimized size, PDI, and zeta potential. Additionally, the sustained release of the HRH peptide from these polymersomes was observed for 7 days with 35,2±6,5% and 33,4±4,6% peptide released from HA-50Sph-Chol and HA-100Sph-Chol, respectively, and enzymatic degradation of the blend polymersomes resulted in a twofold increase in peptide release. These optimized blend polymersomes demonstrated enhanced efficacy as ocular drug carriers. In vitro experiments confirmed the biological activity of the HRH peptide encapsulated HA-50Sph-Chol polymersomes, revealing a synergistic anti-angiogenic effect of the dual drug loading. Nonetheless, more comprehensive investigations are needed to fully elucidate the potential of these peptide-loaded polymersomes as a novel therapeutic avenue for ocular neovascularization-associated diseases, such as wet AMD.
Benzer Tezler
- Antibiyotik içeren çeşitli oküler nano-taşıyıcı sistemlerin in vitro in vivo değerlendirilmesi üzerine çalışmalar
Studies on the in vitro - in vivo evaluation of different ocular nano-carrier systems containing antibiotics
NESLİHAN ÜSTÜNDAĞ OKUR
Doktora
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. GÖKHAN ERTAN
- Kurdlan bazlı oküler biyoadezif dozaj şekillerinin geliştirilmesi
Development of kurdlan based ocular bioadhesive dosage forms
AHMET ARİF KURT
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDAL CEVHER
- Metisiline dirençli staphylococcus aureus (MRSA) kaynaklı deri enfeksiyonların tedavisi için topikal biyoadezif jel formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of topical bioadhesive gel formulations for the treatment of skin infections caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA)
ECE TÜRKMEN
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVDA ŞENEL
- Melazma tedavisi için çeşitli dermal formülasyonların tasarlanması
Development of various dermal formulations for the treatment of melasma
AHMET NEZİHİ PEKCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiKlinik Eczacılık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NESLİHAN ÜSTÜNDAĞ OKUR
- HIV enfeksiyonlarında görülen oral lezyonların tedavisi için girişimsel olmayan ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi
Development of non-invasive delivery systems for treatment of HIV infection related oral lesions
Z. GÜLŞEN ÖNER
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVDA ŞENEL