Virtual functional profiling of variants of unknown significance in the GABRB3 gene associated with epilepsy
Epilepsi ile ilişkili GABRB3 genindeki önemi bilinmeyen varyantların sanal fonksiyonel profili
- Tez No: 856603
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ AYLA ARSLAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Moleküler Tıp, Genetik, Biotechnology, Molecular Medicine, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Üsküdar Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
GABAerjik sinyallemedeki kritik rolü nedeniyle son yıllarda araştırmaların odak noktası olan gama-aminobütirik asit (GABA) A reseptör alt birimi beta-3 (GABRB3) geni, çeşitli nörolojik bozukluklar ve klinik sendromlarla ilişkilendirilmiştir. GABRB3 geni, heteropentamerik gama-aminobütirik asit A reseptörlerinin (GABAAR'lar) beyinde bol miktarda eksprese edilen bir alt birimi olan beta3 (β3) alt birimini kodlar. Bu çalışmanın amacı, GABRB3 genindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) hesaplamalı biyoinformatik araçlar kullanılarak fonksiyon, yapı, stabilizasyon ve spesifik moleküler değişiklikler açısından etkilerini tahmin etmenin yanı sıra, GABA'nın bu varyantlara bağlanma ilgileri üzerindeki değişikliklerini analiz etmektir. Bu amaçla, GABRB3 genindeki bilinmeyen anlamlı SNP'lerin, hesaplamalı biyoinformatik araçlar kullanılarak fonksiyon, yapı, stabilizasyon ve spesifik moleküler değişiklikler açısından etkilerini tahmin etmenin yanı sıra, GABA'nın bu varyantlara olan afinite (ΔΔG) değişiklikleri analiz edilmiştir. Sonuç olarak, proteinin farklı bölgelerinde lokalize olan 17 bilinmeyen anlamlı SNP“patojenik”olarak tahmin edildi (Y467S, Y467H, P298S, R294Q, G279R, S264F, Y182H, C175W, P169L, R142C, H132Y, D94E, M80R, D73H, D49E ve Y48C). Y182H ve Y182C varyantlarının GABA bağlanma bölgesinde yer alan diğer varyantlarla karşılaştırıldığında, GABA'ya daha yüksek enerjili ligand pozu (ΔΔG) bildirmesi moleküler kenetlenme sonuçları açısından önemlidir. Vahşi tip ve beş varyant (Y182H, T227P, T227A, F225V, Y230C), kodon 182 pozisyonunda GABA ile hidrojen bağı etkileşimi gösterirken, sadece Y182C varyantının, kodon 182'de GABA ile herhangi bir hidrojen bağı etkileşimi göstermediği tespit edilmiştir. GABRB3 gen varyantlarıyla sıklıkla ilişkilendirilen“Gelişimsel ve Epileptik Ensefalopati”(DEE) ve Çocukluk Çağı Absans Epilepsisinin (CAE, ECA) altta yatan genetik mekanizmalarının daha iyi anlaşılması için yürütülen araştırmalarda, çalışmamızda vurgulanan varyantlara odaklanılması önerilmektedir.
Özet (Çeviri)
The gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor subunit beta-3 (GABRB3) gene, which has been the focus of research in recent years due to its critical role in GABAergic signaling, has been associated with various neurological disorders and clinical syndromes. The GABRB3 gene encodes the beta3 (β3) subunit, a subunit of heteropentameric gamma-aminobutyric acid A receptors (GABAARs) that is abundantly expressed in the brain. The aim of this study was to predict the effects of unknown significant variants (VUSs) in the GABRB3 gene in terms of function, structure, stabilization and specific molecular changes using computational bioinformatics tools, as well as to analyze the changes in GABA binding affinities to these variants. As a result, we predicted 17 VUSs as“pathogenic”localized in different regions of the protein (Y467S, Y467H, P298S, R294Q, T281A, G279R, S264F, Y182H, C175W, P169L, R142C, H132Y, D94E, M80R, D73H, D49E and Y48C). It is significant in terms of molecular docking results that Y182H and Y182C variants present a higher energy ligand pose (ΔΔG) to GABA compared to other variants located in the GABA binding site. While wild typr (WT) and five variants (Y182H, T227P, T227A, F225V, Y230C) had hydrogen bonds with GABA at codon 182, only the variant Y182C did not show any hydrogen bond interaction with GABA at codon 182. In this context, it is recommended to focus on the variants highlighted in our study in research conducted to better understand the underlying genetic mechanisms of“Developmental and Epileptic Encephalopathy”(DEE) and Childhood Absence Epilepsy (CAE, ECA), which are frequently associated with GABRB3 gene variants.
Benzer Tezler
- TGFβ1 geninin non-sinonim tek nükleotid polimorfizmlerinin sanal fonksiyonel profili
The virtual functional profile of non-synonymous single nucleotide polymorphisms of the TGFβ1 gene
BERNA TÜRKMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Genetikİstanbul Atlas ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELİHA BURCU IRMAK YAZICIOĞLU
- Deterministic and stochastic team formation problems
Deterministik ve rassal ekip kurma problemleri
NİHAL BERKTAŞ
Doktora
İngilizce
2021
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OYA KARAŞAN
PROF. DR. HANDE YAMAN PATERNOTTE
- Windows sistemler için ağ dosya sistemi müşteri programı
Network file systems client program for windows systems
İLTER İNANÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiKontrol ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMRE HARMANCI
- HCNG yakıtlı benzin motorunda fraktal yanma modeli ile simülasyon ve parametrik optimizasyon çalışması
Simulation and parametric optimization study with fractal combustion model in HCNG fuelled gasoline engine
EREN ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Otomotiv Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALPER TOLGA ÇALIK
- Artırılmış gerçeklik teknolojisinin kullanımıyla mimarlık rehberi; Eindhoven kenti üzerinden değerlendirilmesi
Use of augmented reality technologies in architectural guide; the evaluation on Eindhoven city
FARUK CAN ÜNAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Ana Bilim Dalı
ÖĞR. GÖR. HAKAN TONG