Geri Dön

Mevalonat kinaz eksikliği olan hastalarda t-hücre alt tiplerinin incelenmesi

Investigation of t-cell subtypes in patients with mevalonate kinase deficiency

PDF İndir

  1. Tez No: 861908
  2. Yazar: BÜŞRA ŞENİZ DEMİR
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. AHMET EKEN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Metabolizma, Mevalonat, Proinflamatuar Sitokinler, T Lenfosit, Metabolism, Mevalonate, Pro-inflammatory Cytokines, T Lymphocytes
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 135

Özet

Mevalonat kinaz eksikliği (MKE) olarak bilinen Hiperimmünoglobulin D sendromu (HIDS), mevalonat kinaz enzim geni MVK'daki bir mutasyonun neden olduğu otozomal resesif olarak seyreden otoinflamatuar bir hastalıktır. MVK geni tarafından kodlanan Mevalonat Kinaz enzimi, kolesterol biyosentezinde, übikinon üretiminde ve protein prenilasyonunda yer alan ana proteinlerin sentezi için gerekli olan bir ara metabolit olan mevalonat 5-fosfatın dönüşümüne katkıda bulunmaktadır. Mutasyonlar sonucu gelişen bu hastalıkta fonksiyon kaybı mutasyonları, çocuklarda haftada bir ya da iki haftada bir ortaya çıkan ateş ataklarına yol açmaktadır. Yetişkinlerde ise atakların başlangıcı daha uzun sürebilmektedir. Bugüne değin HIDS hastalarında makrofaj/antijen sunan hücrelerde MVK eksikliğinin neden olduğu değişiklikler sorgulanmıştır. T hücrelerinin metabolizmadaki önemli rolüne rağmen, MVK eksikliğinin HIDS hastalarında T hücrelerinde neden olduğu değişiklikler, bunların ataklara ve immünolojik bozukluklara katkısı henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada, hastaları atak döneminde olan HIDS hastaları ve remisyonda olan HIDS hastaları olarak sınıflandırıldı. Mevalonat metabolizmasını ve kolesterol biyosentezini inhibe eden statin ilaçlarını kullanan hasta grupları oluşturuldu. Bu hastalardan ve sağlıklı gönüllülerden periferik kan örnekleri toplandı ve periferik mononükleer kan hücreleri (PBMC) izole edildi. ILC'lerin fenotiplendirilmesi için PBMC'ler boyandı ve PBMC'lerde Th1, Th2, Th17 ve Treg hücreleri dahil olmak üzere CD4+ T hücresi alt gruplarının sitokin ve kemokin fenotiplemesi gerçekleştirildi. Ek olarak, TCR aracılı aktivasyon ve proliferasyon seviyeleri anti-CD3/CD28'in uyarılmasıyla da değerlendirildi. Son olarak multipleks ELISA ve gen ekspresyon çalışmaları kullanılarak T hücre aktivasyon sitokinleri incelendi. Verilerimiz, MVK hastalarının total ILC'lerinde anlamlı bir farklılık göstermedi. MVK hastalarında Th1 ve Th17 hücrelerinde belirgin değişimler gözlenmezken Th2 hücrelerinin anlamlı düzeyde azaldığını ve Treg hücrelerinin anlamlı düzeyde arttığını gösterdi. Dahası MVK hastalarında T hücresi proliferasyonu ve TCR aracılı aktivasyonun bozulduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar MVK eksikliğinin CD4+ T hücre alt tiplerinde ve genel olarak T hücre aktivasyon ve proliferasyonunda kusurlara yol açtığını desteklemekte, HIDS hastalarıının ise adaptif bağışıklıktaki immün yetmezlik kusurlarının geniş bir spektrumuna ışık tutmaktadır.

Özet (Çeviri)

Hyperimmunoglobulin D syndrome (HIDS), also known as mevalonate kinase deficiency (MKD) is an autoinflammatory disease with autosomal recessive inheritance cause by the mutation in the mevalonate kinase enzyme gene, MVK. MVK gene-encoded Mevalonate Kinase enzyme contributes to the conversion of mevalonate to mevalonate 5-phosphate, an intermediate metabolite, which is essential for synthesis of main proteins involved in cholesterol biosynthesis, ubiqiunons production and protein prenylation. The incomplete loss of function mutations in MVK, lead to febrile attacks in children, occuring either weekly or every two weeks. In adults, the onset of the attacks could take longer. Changes caused by MVK deficiency in macrophages/antigen-presenting cells have been questioned in HIDS patients to date. However, despite the significant role of T cells in metabolism, the changes caused by MVK deficiency in T cells in HIDS patients and their contribution to attacks and immünological disorders have not been yet studied. We grouped the genetic MVK deficient patients into two: HIDS patient in attack and in remission. We also formed patient groups who use statins that inhibit mevalonate metabolism and cholesterol biosynthesis simultaneously. We collected peripheral blood samples and isolated peripheric mononuclear blood cells (PBMC) from these patients and healthy volunteers. We stained PBMCs to phenotype of ILCs, performed cytokine and chemokine phenotyping of CD4+ T cell subsets, including Th1, Th2, Th17 and Treg cells. TCR-mediated activation and proliferation of T cells upon stimulation with anti-CD3/CD28 were evaluated. Lastly, levels of cytokines in blood plasma or in culture after in vitro T cell activation were examined using multiplex ELISA and gene expression studies. Our data showed, unperturbed total ILCs, and also Th1 and Th17 cells, significantly decreased Th2 and significantly increased Treg cells in MVK patients. TCR-mediated T cell proliferation and activation were disrupted in MVK patients. These results support that MVK deficiency leads to defects in CD4+ T cell subtypes and T cell activation and proliferation in general, and shed light on the board spectrum of immunodeficiency defects in adaptive immune system of HIDS patients.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    439578

    A genetic analysis of autoinflammatory diseases

    Otoenflamatuar hastalıklarda genetik analiz

    AYŞE BALAMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    562059

    Disease gene identification using linkage and exome analyses

    Bağlantı ve ekzom analizleri kullanarak hastalık geni keşfi

    İLKER KARACAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  3. Tez No

    789087

    Çocuklarda hiperimmünglobulin d sendromunun (Mevalonat kinaz eksikliği) retrospektif değerlendirme ile klinik karakterizasyonu, genetik tanısı ve bireysel tedavi hedefi

    Clinical characterization of hyperimunglobulin d syndrome (Mevalonate kinase deficiency) in children by retrospective assessment, genetic diagnosis and objective of individual treatment

    GAMZE TOKGÖZ ERDİŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AFİG BERDELİ

  4. Tez No

    351175

    Ankilozan spondilit hastalarında mevalonat kinaz gen polimorfizmlerinin araştırılması

    Studying mevalonate kinase gene polymorphisms in patients with ankylosing spondylitis

    FATİH YILDIZ

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    RomatolojiÇukurova Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EREN ERKEN

  5. Tez No

    192907

    Hiperkolesterolemik olgularda mevalonat kinaz V377I ve ABC1 gen polimorfizmlerinin incelenmesi

    Investigation of mevalonate kinase V377I and ABC1 gene polymorphisms in hypercholesterolemic subjects

    H. ARZU ERGEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    Moleküler Tıpİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. TURGAY İSBİR

Geri Dön