Disease gene identification using linkage and exome analyses
Bağlantı ve ekzom analizleri kullanarak hastalık geni keşfi
- Tez No: 562059
- Danışmanlar: PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 88
Özet
Nadir hastalıklar toplumda her 10.000 kişiden 5'inden daha azında görülen, genellikle yaşamı tehdit eden veya ağır kronik bulguları olan hastalıklar olarak tanımlanmaktadır. Dünyada 6.000'den fazla nadir hastalık bulunduğu ve toplumdaki sıklığının %6-8 arasında olduğu öngörülmektedir. Bu hastalıkların herbiri nadir olsa da, toplamda Türkiye'de 5 milyon kişinin nadir hastalıklardan etkilendiği düşünülmektedir. Bu hastalıkların yaklaşık %80'i genetik kökenli olup, erken yaşta ortaya çıkan ve ilerleyen hastalıklardır. Geri kalanı ise nadir kanserler, enfeksiyonlar, dejeneratif hastalıklar veya çevresel etkenlerden kaynaklanan hastalıklardır. Bu hastalıkların tekil olarak etkiledikleri hasta sayısı az olduğundan, geliştirilen tedavi yöntemleri kısıtlıdır. Nadir hastalıkların %95'inin henüz bir tedavisi yoktur. Çoğunluğu genetik olduğundan, büyük oranda çocukluk çağında ortaya çıkar ve hastaların %30'u beş yaşından önce hayatını kaybeder. Buna karşın, tanı koymadaki zorluklardan dolayı, ortalama bir hastanın doğru tanıyı alması sekiz yıl sürmekte, bu süre içerisinde 10 uzmanın klinik değerlendirmesinden geçmekte ve üç hatalı tanı almaktadır. Bu nedenlerden dolayı nadir bir hastalığın sebebini tespit ederek, ortaya çıkmadan önüne geçmek büyük önem taşımaktadır. Kalıtsal nadir hastalıklar genellikle yüksek etkili nadir genetik varyantlardan kaynaklanmaktadır. Bu genetik alleller genellikle yaşamı tehdit ettiğinden ve üreme çağından önce ortaya çıkarak sonraki nesillere aktarılamadığından dolayı negatif seçilim ya da elenme baskısı altındadır. Baskın genetik hastalıklara sebep olan alleler genellikle üreme üzerindeki etkilerinden dolayı sonraki nesillere aktarılamazken, bu hastalıklar de novo mutasyon oluşumlarıyla popülasyondaki sıklıklarını korurlar. Bunun yanı sıra çekinik genetik hastalıklara sebep olan alleller ise heterozigot durumda bireylerin sağlığını etkilemeden bulunabilirler. Akraba evliliğinin sık olduğu ülkelerde, çekinik hastalıklar diğer ülkelere göre daha yaygın görülmektedir. Türkiye İstatistik Kurumu raporlarına göre Türkiye'deki akraba evliliği oranı %23,2 olup, bunların büyük kısmı birinci derece kuzenler arasında olmaktadır. Bu durum ülkemizdeki akraba evliliği sebepli çekinik kalıtılan hastalıkların beklenenden daha çok insanı etkilemesine yol açmaktadır. Gelişen genomik teknolojilerin insan genetiği alanında kullanılmasıyla hastalık geni haritalanması artık daha etkili olarak gerçekleştirilebilmektedir. Yüksek çözünürlüklü genotiplendirme çalışmaları sayesinde bir kişi aynı anda milyonlarca tek nükleotid polimorfizmi (SNP) için genotiplenebilmekte ve genomundaki yapısal değişimler tespit edilebilmektedir. Genom-boyu elde edilen SNP genotip bilgisi kullanılarak bağlantı analizi ve homozigotluk haritalama yöntemleri sayesinde aile çalışmaları ile hastalıkla birlikte kalıtılan genom bölgeleri tespit edilebilmektedir. Ayrıca, DNA dizileme teknolojilerindeki gelişmeler sayesinde de genom dizileme metodları kullanılarak insan genomunun tümü veya yalnızca kodlayan bölgelerinin dizilenmesi mümkün olabilmektedir. Bu yöntemler özellikle kalıtım modeli öngörülebilen, birden fazla etkilenmiş bireyi bulunan geniş ailelerde daha yüksek başarı ile hastalık geninin haritalanmasını sağlayabilmektedir. Bu amaç ile, aile çalışmalarında ilk olarak genom-boyu analizler ile, aile içerisinde hastalıkla birlikte kalıtılan kromozom bölgelerinin tespit edilmesi gerekmektedir. Elde edilen hastalık-ilişkili olabilecek aday bölgelerin DNA dizisinin incelenmesi ile de hastalığa yol açan genetik değişimler tespit edilebilmektedir. İnsan genomunda 20.000'den fazla sayıda gen olmasına rağmen, bunların birçoğunun fonksiyonu ile ilgili henüz yeterli bilgi mevcut değildir. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) veritabanında, 1 Nisan 2019 tarihi itibarı ile, 4,000'den fazla gen için herhangi bir açıklama dahi mevcut değilken, Mendelyen kalıtım olduğu düşünülen 1,756 fenotipin ilişkilendirildiği bir gen veya lokus dahi bulunmamaktadır. Hastalık geni haritalama yöntemleri ile tespit edilecek gen-fenotip ilişkisi yardımı ile işlevi bilinmeyen birçok genin ilişkili olduğu biyokimyasal mekanizmalarının ortaya çıkarılması mümkün olabilecektir. Aynı zamanda, hastalığa sebep olan genlerin tespit edilmesiyle ailelerin sonraki nesillerde hasta çocuklarının olmasının önüne geçilebilmektedir. Buna ek olarak, hastalıklarla ilişkisi zaten bilinen genlerdeki bozuklukların, literatürdeki bilinenden farklı bulgulara sebep olması da, hastalığın tanısının konmasını kolaylaştırıcı yeni bilgiler üretmesine sebep olabilmektedir. Zaten nadir görülen bu hastalıkların yeni ek klinik bulgularının tespit edilmesiyle, bu hastalıklardaki tanı için geçen ortalama süreyi azaltabilecek veriler de elde edilebilir. Bu çalışmada, nadir tek gen hastalığı olan ailelerde hastalıktan sorumlu genetik varyantların bulunması amaçlanmıştır. Bu amaçla dört farklı hastalık için on ailede genom-boyu SNP genotiplendirme, bağlantı analizi ve/veya homozgiotluk haritalama tekniklerinin yanısıra aday gen ve/veya ekzom dizileme yöntemleri kullanılmıştır. Bu yöntemler her çalışılan aileye, hastalığa ve elde edilen veriye göre farklı kombinasyonlarda uygulanmıştır. Tezin ilk kısmında, klinik olarak ailesel Akdeniz ateşi (AAA) tanısı almış fakat hastalıktan sorumlu olduğu bilinen MEFV geninde hastalık yapıcı varyant bulunmayan iki aile incelenmiştir. Bu hastalardaki AAA-benzeri klinik profilin daha önce tanımlanmamış fenotipler olabileceği veya hastalık ilişkisi bilinmeyen genlerdeki bozuklukların genetik heterojenite sonucunda AAA bulgularına yol açabileceği hipotezi kurulmuş ve genetik analizler gerçekleştirilmiştir. İlk ailede hastalığın baskın geçişli kalıtıldığı öngörüldüğünden iki hastada (baba ve kız) ekzom dizileme yapılmıştır. Ham verinin biyoinformatik analizi ile ekzonik varyantlar incelenmiş, her iki hastada da ortak paylaşılanlar incelenmiştir. Sonuç olarak, tümör nekroz faktör reseptörüyle ilişkili periyodik sendrom (TRAPS) hastalığına yol açtığı bilinen TNFRSF1A geninde daha önce bildirilmemiş c.215G>T (p.Cys72Phe) varyantı heterozigot olarak tespit edilmiştir. İkinci ailede ise hastalığın çekinik geçişli olduğu öngörülmüş, genom-boyu SNP genotiplendirme verisi kullanılarak çekinik kalıtım modelinde çok noktalı parametrik bağlantı analizi gerçekleştirilerek hastalıkla ilişkili kromozom bölgeleri aranmıştır. Tespit edilen aday bölgeler arasında en büyüğünde (12 Mb) hastalıktan sorumlu olabilecek gen aranmış, bölgenin mevalonat kinaz eksikliği hastalığına sebep olduğu bilinen MVK genini barındırdığı görülmüştür. Gerçekleştirilen DNA dizi analizi sonucunda bu gende daha önce bildirilmemiş c.481T>C (p.Cys161Arg) değişimine sebep olan varyantın kalıtım modeli ile de uyumlu olarak, sadece hasta bireylerde homozigot durumda kalıtıldığı gösterilmiştir. Bu varyantın her iki ailenin hasta bireylerinde ayrıntılı klinik incelemeleriyle, AAA tanısını genetik bulguların desteklemediği durumlarda, klinik heterojenite de göz önünde bulundurularak, diğer otoinflamatuar hastalıklardan sorumlu genlerin de incelenmesi gerektiği sonucuna varılmıştır. Tezin ikinci kısmında, çocuk ve gençlerdeki en sık rastlanan romatolojik hastalık olan ve sebebi bilinmeyen kronik artrit ile karakterize juvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalığı bulunan aileler incelenmiştir. JIA hastalığı kompleks kalıtımlı olarak bilinmekte olup, aile ve ikiz çalışmaları hastalığın oluşunda genetik faktörlerin de rol oynayabileceğini işaret etmektedir. Tez kapsamında akraba evliliği sonucunda ikişer hasta kardeş bulunan iki ailede genom-boyu SNP genotiplendirme verisi kullanılarak, çekinik kalıtım modelinde çok noktalı parametrik bağlantı analizi ile hastalıkla birlikte kalıtılan kromozom bölgeleri aranmıştır. İki ailede birden yapılan bağlantı analizi sonucunda en yüksek LOD skor 4.81 olarak 6.8 Mb'lık 13q13.3-13.14.13 bölgesinde hesaplanmıştır. Tespit edilen hastalık-ilişkili kromozom bölgesinde yer alan 38 protein kodlayan gen incelenmiş, daha önce nadir ailesel vakalarda hastalık-ilişkili olarak bildirilen ve çalışma sırasında da başka gruplar tarafından Mendelyen kalıtım gösteren JIA ailelerinde hastalık-ilişkili patojenik varyantlar tanımlanmış olan LACC1 geni en güçlü aday olarak belirlenmiştir. Bu ailelerde LACC1 geninin kodlayan bölgelerinin Sanger yöntemi ile dizilenmesi sonucunda sırasıyla başlangıç kodonunu bozan c.3G>A (p.0) ve erken bitiş kodonu oluşturan c.1240C>T (p.Arg414Ter; rs184370809) değişimleri kalıtım modeli ile uyumlu olarak sadece hasta bireylerde homozigot durumda tespit edilmiştir. Devamında çalışmaya dahil edilen ikişer hasta kardeş bulunan diğer beş ailede de LACC1 geninin kodlayan bölgeleri dizilenerek taranmıştır. Üçüncü ailede yine kalıtım modeli ile uyumlu olarak çerçeve kayması olmadan amino asit silinmesi yapan c.998_990del (p.Ile330del; rs776489319) varyantı tespit edilmiştir. Son ailede ise hasta bireylerde ortak genotipte, işlevsel etkisi bildirilen yaygın bir polimorfizm olan c.760A>G (p.Ile254Val; rs3764147) varyantı homozigot olarak, daha önce bildirilmemiş c.1109G>A (p.Cys370Tyr) varyantı ise heterozigot durumda tespit edilmiştir. Fakat bu ailede bir sağlıklı birey daha hastalarla aynı genotipte bulunduğundan, daha önce bildirilmemiş p.Cys370Tyr varyantının hastalık oluşumundaki rolü net olarak belirlenememiştir. Önceki yayınlanan çalışmalarla birlikte bu çalışmada da LACC1 geni bozukluklarının nadir görülen ailesel JIA vakalarında hastalıktan sorumlu olduğu belirlenmiş, erken başlangıçlı JIA vakalarında LACC1 gen analizinin göz önünde bulundurulması önerilmiştir. Diğer üç ailede ise LACC1 geninin kodlayan bölgelerinde herhangi bir nadir varyant tespit edilmemiştir. Tezin üçüncü kısmında ise, ilk klinik incelemelerde mikrosefali, zihinsel yetmezlik ve dismorfik bulguların yanında kanama eğilimi ile yetersiz yara iyileşmesi bulguları olan bir aile çalışılmıştır. Anne-baba akraba olup, hastalık bulgularını taşıyan iki hasta çocukları vardır. Hasta bireylerin çalışmaya dahil edilmeden önce tıbbi genetik birimlerinde yapılan kromozom analizinde ve hematolojik bulgularla ilişkili olabilecek aday genlerde hastalık yapıcı bir değişim tespit edilememiştir. Bu sebeplerle çekinik kalıtılan yeni bir hematolojik hastalık olabileceği hipotezi ile çalışmaya dahil edilmiştir. Aile bireylerinde genom-boyu SNP genotip verisi kullanılarak gerçekleştirilen çok noktalı parametrik bağlantı analizi sonucunda 12q24.21-24.32 kromozomal bölgesinde en yüksek LOD skor 2.59 olarak elde edilmiştir. Bu aday bölgedeki 112 protein kodlayan genin incelenebilmesi için ekzom dizileme gerçekleştirilmiştir. Ham verinin biyoinformatik analizi ile saptanan ekzonik varyantlar incelenerek önceliklendirilmiştir. Otozomal çekinik kutis laksa tip IIA (ARCL2A) hastalığına sebep olduğu bilinen ATP6V0A2 geninde daha önce bildirilmemiş, çerçeve kaymasına sebep olan c.2085_2088del (p.Ser695Argfs*) varyantı protein yapısını da bozması sebebiyle en güçlü aday olarak belirlenmiştir. Ailedeki hasta bireyler bu hastalık yönünden tekrar klinik olarak incelenmiş, onlarda ARCL2A bulgularından buruşuk ve gevşek deri gözlenmiştir. Tüm aile bireyleri aday varyant için taranmış, varyant kalıtım modeline uygun olarak yalnızca hasta bireylerde homozigot olarak tespit edilmiştir. Böylece, hastalığın ARCL2A ile uyumlu olduğu görülse de, mikrosefali dışında yapısal beyin bozukluğu, şaşılık, miyop, büyüme ve gelişme geriliği görülmediği, ama kanama eğilimi ve yetersiz yara iyileşmesi bulgularının varlığı tespit edilmiştir. Ailedeki hasta ve sağlıklı bireylerden alınan kan ve cilt dokusu örnekleri ışık ve elektron mikroskopisi çalışmalarıyla da incelenmiştir. Bu incelemeler, literatür bilgisi ile de uyumlu olarak, yalnızca hastalarda deri dokusunda elastik fiber eksikliğini doğrulamıştır. Ayrıca yalnızca hasta bireylerde büyük hacimli trombositler görülmüştür. Hastalardaki ek hematolojik bulguları açıklayacak başka bir genetik bozukluk tespit edilememiş olup, bu ek bulguların genel hücresel glikolizasyondaki bozulmanın etkisiyle von Willebrand faktör multimerizasyonunda veya trombosit yüzey glikoproteinlerinin işlevini etkileyerek yol açtığı düşünülmüştür. Sonuç olarak, tez çalışması kapsamında dört farklı nadir hastalıktan etkilenmiş ailelerde genom-boyu bağlantı, homozigotluk ve ekzom dizileme analizleri gerçekleştirilmiştir. Ailelerin hastalarında ayrıntılı klinik ve laboratuvar incelemelerinin yanısıra gerektiği durumlarda histolojik analizler de yapılmış, çalışmalar sonucunda bu hastalıklardan sorumlu daha önce bildirilmemiş genetik bozukluklar tespit edilmiş, bilinen hastalıklarda yol açtıkları yeni klinik bulgular belirlenerek rapor edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Rare diseases are described as diseases with a prevalence of less than 5 in 10,000 individuals, life-threatening, or with severe symptoms. It has been predicted that there are more than 6,000 rare diseases with a prevalence of 6-8% worldwide. Although these diseases are individually rare, in total 5 million people in Turkey are estimated to be affected by a rare disease. Eighty percent of these diseases are inherited, with early onset, and progressive. The remaining include rare cancers, infections and degenerative diseases with environmental causes. Treatment options for rare diseases are highly limited due to the small number of individuals affected by each rare disease; there is no available treatment for 95% of rare diseases. Since most of the rare diseases have genetic causes, the great majority of affected individuals develop the disease in childhood and 30% of them die before the age of five years. Furthermore, definite diagnosis usually takes eight years, ten clinical examinations by specialized clinicians, and three misdiagnosis due to difficulties in differential diagnosis. For these reasons, unraveling the underlying reasons for rare diseases and developing protective strategies have high importance. Heritable rare diseases are usually caused by high-risk, rare genetic variants which are under negative selection and impact before puberty and thus are not inherited through generations. Alleles responsible for dominantly inherited genetic diseases generally are not transmitted through generations because the affected individuals do not reproduce due to poor health; however, their incidences are stable due to de novo mutations. On the other hand, alleles responsible for recessively inherited genetic diseases generally have stabilized frequencies in the population, as heterozygous state does not effect individuals' health. Recessively inherited genetic diseases are more common in countries where consanguineous marriage rates are high. According to the Turkish Statistical Institute reports, average consanguineous marriage rate is 23.2% in Turkey and most of these marriages are between first cousins. This makes recessively inherited genetic diseases caused by consanguineous marriage affect more people than expected in our country. Use of recently developed genomic technologies have resulted in more effective gene mapping strategies in human diseases. Family members can be simultaneously genotyped with millions of single nucleotide polymorphisms (SNP), and structural changes can be detected by high-resolution genotyping analyses. Using the genome-wide SNP genotype data, genomic regions inherited together with diseases can be detected in family studies by linkage analysis and homozygosity mapping methods. Moreover, sequencing the whole human genome or only the coding regions is now possible due to recent developments in genetic technologies. These techniques are particularly successful in gene mapping in large families with multiply affected individuals and a well-defined inheritance model. Therefore, chromosomal regions inherited with the disease can be initially identified in family studies, as we all carry numerous deleterious mutations, even in homozygous state. Detection of the specific genetic variants causing the diseases can then be possible by DNA sequence analyses in the detected candidate regions. Although there are more than 20,000 genes in the human genome, there is not sufficient functional information about most of the genes. As of 1 April 2019, there is no description for over 4,000 genes and there is no associated gene or locus for 1,756 phenotypes with suspected Mendelian basis in Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. It will be possible to identify biochemical mechanisms for disease genes with unknown function with the help of gene-phenotype relationships. Additionally, disease transmission through generations can be prevented by the identifying the disease-causing genes responsible for the diseases. Moreover, identifying genes with known disease associations in different clinical outcomes can provide new insights in differential diagnosis. Detection of novel clinical features of these rare diseases may also shorten the period of an average of eight years for the definitive diagnosis. In this study, the aim was to identify disease-causing genetic variants in families with rare single-gene diseases. Genome-wide SNP genotyping, linkage analysis and/or homozygosity mapping as well as candidate gene and/or exome sequencing techniques were applied to ten families afflicted with four different diseases. The techniques were applied in different combinations for each family depending on disease and the available genetic data. In the first part of the thesis, two families afflicted with familial Mediterranean fever (FMF) diagnosis without any FMF-causing MEFV variants were investigated. The hypothesis was that FMF-like clinical manifestations in these patients may be undefined phenotypes or defects in genes without known disease association may result in FMF manifestations resulting in genetic heterogeneity, and genetic analyses were carried out accordingly. In the first family, exome sequencing was performed in two patients (father and daughter) since the disease inheritance pattern was assessed as dominant. Exonic variants were prioritized through bioinformatics analysis of the raw data and shared variants between the two patients were further analyzed. Novel c.215G>T (p.Cys72Phe) variant in TNFRSF1A gene, known to cause tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), was detected in the both patients in heterozygous state. In the second family, inheritance pattern was assessed as recessive and disease-associated chromosomal regions were searched through multipoint parametric linkage analysis using genome-wide SNP genotyping data. Among the detected regions, candidate disease-causing genes were searched in the largest region (12 Mb) in which mevalonate kinase deficiency-causing MVK gene resided. As a result of the DNA sequence analysis, novel c.481T>C (p.Cys161Arg) variant in MVK was detected in homozygous state in accordance with the inheritance pattern. Detailed clinical examination of the affected individuals in both families was carried out, and it was concluded that genes responsible for other autoinflammatory diseases should be considered whenever genetic findings do not support FMF diagnosis, considering the clinical heterogeneity. In the second part of the thesis, families with juvenile idiopathic arthritis (JIA), the most common rheumatological disease among children and juveniles, which is characterised by chronic arthritis of unknown basis, were investigated. Although JIA is known to have complex inheritance, family and twin studies indicate involvement of genetic factors in disease development. In two families with two affected siblings each and parental consanguinity, chromosomal regions inherited with the disease were searched through multipoint parametric linkage analysis under recessive inheritance model using genome-wide SNP genotype data. As a result of linkage analysis, highest LOD score of 4.81 was obtained in a 6.8 Mb region at 13q13.3-13.14.13. Thirty-eight protein-coding genes were evaluated, and LACC1 gene was assessed as the strongest candidate since the gene has been associated with JIA in rare familial cases. Coding regions of LACC1 were analysed by Sanger sequencing in all patients. Initiation codon-disrupting c.3G>A (p.0) and premature termination codon-causing c.1240C>T (p.Arg414Ter; rs184370809) variants were detected in homozygous state. Five more families with two affected siblings each were later included in the study, and coding regions of LACC1 gene were sequenced. Homozygous c.998_990del (p.Ile330del; rs776489319), causing non-frameshift single amino acid deletion, variant was detected in one of the families. In another family, common c.760A>G (p.Ile254Val; rs3764147) polymorphism (homozygous) with a known functional effect and novel c.1109G>A (p.Cys370Tyr) variant (heterozygous) were detected in patients. However, the same genotype was detected also in a healthy family member, and thus, the role of this novel variant in disease development is yet to be determined. In accordance with the previously published reports, LACC1 gene defects were found to be responsible for rare, familial JIA cases. We suggest that LACC1 gene should be considered for early-onset JIA cases. In the remaining three families, any coding rare variant was not detected in LACC1. In the third part of the thesis, a family afflicted with microcephaly, mental retardation, dysmorphic features as well as bleeding tendency and defective wound healing was studied. This family with parental consanguinity had two affected children. Before the enrolment of the family in the study, no disease-causing genetic defect had been detected in the chromosomal and candidate gene analyses. The hypothesis was that the hematological disease could be a novel recessive syndrome. As a result of the multipoint parametric linkage analysis performed using the genome-wide SNP genotype data, a highest LOD score of 2.59 was obtained in the chromosomal region 12q24.21-24.32. Exome sequencing was performed in the index patient to analyze the 112 protein-coding genes residing in this candidate region. Exonic variants were prioritised with bioinformatic analysis of the raw data. Novel frameshift c.2085_2088del (p.Ser695Argfs*) variant in ATP6V0A2 gene, which is known to be responsible for autosomal recessive cutis laxa type 2 (ARCL2A) disease, was assessed as the strongest candidate due to its protein structure altering-effect. Affected family members were clinically re-evaluated, and wrinkled skin, the major clinical finding of ARCL2A, was detected. All family members were tested for the candidate variant, and only patients were found homozygous, compatible with the inheritance model. Although the disease seems similar to ARCL2A, there was no strabismus, myopia, developmental delay, or structural brain defects except for microcephaly, and there was bleeding tendency with defective wound healing. In blood and skin tissues of family members examined by light and electron microscopy showed a decrease in mature elastic fiber structures in skin in patients concordant with the literature. Furthermore, large thrombocytes were detected in patients. No other genetic defect explaining the additional hematological findings was detected. Those additional hematological findings were hypothesised to be caused by defective global glycolization which could disrupt the von Willebrand factor multimerization or the function of the thrombocyte surface glycoproteins. In conclusion, in this thesis work genome-wide linkage, homozygosity and exome sequencing analyses were performed in families afflicted with four rare diseases. Detailed clinical and laboratory examinations as well as histological analyses were performed for the patients whenever required, and consequently novel genetic defects responsible for the diseases were identified and the novel clinical findings in diseases were determined and published.
Benzer Tezler
- Disease gene identification using linkage and exome analysis
Bağlantı ve ekzom analizi kullanarak hastalık geni keşfi
DERYA YAVUZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- Locus and gene search in three disorders
Üç hastalıkta lokus ve gen aranması
RENİN HAZAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASLIHAN TOLUN
- Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis and gene localization in seckel syndrome and pectus carinatum
Sistik fibrozis hastalığında, genotip-fenotip bağlantısının kurulması ve sekel sendromu ve pektus karinatum için gen bölgelerinin belirlenmesi
M. OKYAY KILINÇ
- Linkage analysis and candidate gene approach in three disorders
Üç hastalıkta bağlantı analizi ve aday gen yaklaşımı
YEŞERİN YILDIRIM
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASLIHAN TOLUN
- Limb girdle kas distrofisi fenotipinden sorumlu yeni gen araştırılması
Identification of a locus responsible for limb-girdle muscular dystrophy phenotype
HÜLYA GÜNDEŞLİ
