Investigation of biomarker potential of FGF receptor in breast cancer models
FGF reseptörünün biyobelirteç potansiyelinin meme kanseri modellerinde incelenmesi
- Tez No: 872812
- Danışmanlar: PROF. DR. FÜSUN ÖZMEN, PROF. DR. FUNDA MERİC-BERNSTAM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 85
Özet
Meme kanseri, biyobelirteç odaklı hedefe yönelik tedavilerle prognozun önemli ölçüde iyileştirilebildiği moleküler olarak heterojen bir hastalıktır. Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) sinyal anormalliğinin meme karsinogenezinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, yeni FGFR inhibitörü futibatinibin meme kanserindeki etkinliğini araştırmayı ve farklı FGFR değişikliklerini terapötik sonuçlar için öngörücü biyobelirteçler olarak uygunluk açısından analiz etmeyi amaçladık. Çeşitli FGFR1-4 amplifikasyonu, over-ekspresyonu ve mutasyonunu içeren, önceden moleküler olarak tanımlanmış 9 farklı hastadan türetilen ksenograft (PDX) modelini kullandık ve futibatinibin monoterapi etkinliğini değerlendirdik. Bu değerlendirmede tümör hacim değişimi ve olaysız sağkalım (EFS, tümörün iki katına çıkmasına kadar geçen süre ile karakterize edilen) ölçümleri kullanıldı. Futibatinib, test edilen 9 PDX modelinin 3'ünde önemli bir anti-tümör etkisi gösterdi. Bu üç PDX modeli, EFS tedavi/kontrol oranları 1,9, >2,6 ve >12,9 olarak istatistiksel anlamlı EFS uzaması gösterdi. Dikkat çekici bir şekilde, hassas modellerden ikisi FGFR2 amplifikasyonu göstermekteydi ve bunların arasında, aynı zamanda FGFR2 Y375C mutasyonunu da barındıran PDX.007, 110 günden uzun süreli kalıcı bir yanıt göstermiştir. İlk kez FGFR2 Y375C mutasyonunun in vivo futibatinib duyarlılığında dramatik bir değişikliğe işaret ettiğini gösterdik. Sonuç olarak, bu tezin verileri, FGFR2 genini aktive edici mutasyonların meme kanseri ve muhtemelen diğer bazı kanserlerin tedavisi için umut verici hedefler olduğunu göstermektedir ve yeni FGFR inhibitörleri için öngörücü biyobelirteçler olarak FGFR2 amplifikasyonu ve FGFR2 aktive edici mutasyonların daha derin olarak araştırılmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is a molecularly heterogeneous disease in which prognosis can be significantly improved through biomarker-driven targeted therapies. The aberration of fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling has been shown to be a key player in breast carcinogenesis. We aimed to investigate the efficacy of the novel FGFR inhibitor, futibatinib, in breast cancer and analyze different FGFR alterations for their suitability as predictive biomarkers for therapeutic outcomes. We utilized previously well-defined nine different patient-derived xenograft (PDX) models coming from diverse FGFR1-4 amplification, expression, and mutation backgrounds and assessed the monotherapy efficacy of futibatinib. Tumor volume change and event-free survival (EFS, characterized by time to tumor doubling) measurements were employed in this assessment. Futibatinib showed a significant anti-tumor effect in 3 of 9 PDX models tested. These three PDX models showed statistically significant EFS prolongation, with EFS treatment/control ratios being 1.9, >2.6, and >12.9. Notably, two of the sensitive models were FGFR2 amplified, and among them, PDX.007, which also harbors the FGFR2 Y375C mutation, showed a durable response over 110 days. We showed for the first time that the FGFR2 Y375C mutation suggests drastic change in sensitivity to futibatinib in vivo. In conclusion, the outcomes of this thesis indicate that FGFR2-activating mutations are promising targets for therapy in breast cancer and possibly several other cancers and emphasize the necessity for further investigation of FGFR2 amplification and FGFR2-activating mutations as predictive biomarkers for novel FGFR inhibitors.
Benzer Tezler
- Otizm spektrum bozukluğu tanılı hastalarda bipolar bozukluk gelişimi ile VEGF, IGF-1 ve FGF-2 faktörlerinin ilişkisinin incelenmesi
Investigation the relationship between the development of bipolar disorder and VEGF, IGF-1 and FGF-2 in patients with autism spectrum disorder
GÖKÇE GÜLDİKEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Psikiyatriİstanbul ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT COŞKUN
- Deneysel meme tümörü modeline bağlı gelişen karaciğer metastazında gliko-gen ifadelerinin ve glikoprotein yapılarının belirlenmesi ve biyobelirteç potansiyellerinin araştırılması
Determination of glyco-gene expressions and glycoprotein structures in liver metastasis due to experimental breast tumor model and investigation of biomarker potential
NEBİYE PELİN TÜRKER
Doktora
Türkçe
2023
BiyoteknolojiTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELVAN BAKAR
- İntraselüler motor proteinini kodlayan kinesin family member 26B geninin oral malin ve premalin lezyonlarda epigenetik biyobelirteç potansiyelinin incelenmesi
investigation of epigenetic biomarker potential of kinesin family member 26B gene, which is a gene encoding intracellular motor protein, in oral malin and premalignant lesions
FULYA KARAYEĞİT
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Genetikİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMRA DEMOKAN
- Dilin yassı epitel hücreli kanserinde S100A8 geninin epigenetik biyobelirteç potansiyelinin incelenmesi ve klinik önemi
Investigation of the epigenetic biomarker potential of the S100A8 gene in squamous cell carcinoma of the tongue and its clinical significance
SHARMIN JAFARZADE
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMRA DEMOKAN
- Mitokondriyal elektron transportunda görev alan NDUFB3 geninin oral premalin lezyonlarda epigenetik biyobelirteç potansiyelinin araştirilmasi
Investigation of the epigenetic biomarker potential of the NDUFB3 gene in oral premalinant lesions involved in mitochondrial electron transport
IŞIL MELİS ZÜMRÜT
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMRA DEMOKAN