Meme kanseri hastalarında BRCA1 ve BRCA2 genlerinin klinik önemi bilinmeyen varyantları, mutasyonları ve normal bulguları durumunda Homolog Rekombinasyon genlerinde oluşan ifadelenme değişikliklerinin önemi
The importance of expression changes in Homologous Recombination genes in cases of unknown clinical significance variants, mutations and normal findings of BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer patients
- Tez No: 877339
- Danışmanlar: PROF. DR. ZERRİN YILMAZ ÇELİK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Onkoloji, Genetics, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Başkent Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 107
Özet
Meme kanseri, kadınlar arasında en sık görülen kanser türlerinden biri olup, dünya genelinde önemli bir sağlık sorununu teşkil etmektedir. Kadınlardaki tüm kanser vakalarının dörtte birini kapsamaktadır. Kadınlarda kanser ölümünlerin %16'sı meme kanseri nedenlidir. Bütün kanserlerin yaklaşık %1 germline olarak aktarılan DNA iplikçiklerinin kırıklarındaki onarım hatalarından kaynaklanmaktadır. BRCA1 ve BRCA2 genleri, homolog rekombinasyon (HR) yoluyla DNA çift iplik kırıklarının tamirinde kritik rol oynayan yüksek penetransa sahip tümör baskılayıcı genlerdir ve meme kanserlerinin yaklaşık %10'undan sorumludur. Bu genlerdeki birçok varyantın klinik önemi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada amacımız, BRCA1 ve BRCA2'deki varyantların, diğer HR genlerinin ifadelenmelerindeki etkilerini araştırarak klinik önemlerini değerlendirmektir. Çalışmamıza BRCA1 ve BRCA2 tüm gen sekans analizi yapılan, ameliyat olmuş ve patoloji biyopsi sonucu invaziv karsinom olan 37 hasta dahil edilmiştir. BRCA1 ve BRCA2 genlerinde saptanan değişikliklerine göre hastalarımız: BRCA2 rs4987117 (T1915M) benign varyantı olan, allel frekansı %5 altında varyantı (VUS) olan ve allel frekansı %5 üstünde varyantı olanlar şeklinde üç gruba ayrılmıştır. BRCA1 ve BRCA2'deki varyasyonların beraber işlev gördükleri homolog rekombinasyonu mekanizması bünyesinde diğer dokuz genin (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D) ifadelenmelerine etkisi incelenmiştir. Hastaların hiçbirinde patojenik varyasyon saptanmamıştır. BRCA1 geninde varyasyonu olan bir, BRCA2 geninde T1915M varyasyonunu taşıyan 3 hasta saptanmıştır. BRCA2 geninde T1915M dışında varyasyonu olan 5 hasta saptanmıştır, bu varyasyonların hepsi ACMG kriterlerine göre VUS olarak değerlendirilmiştir. iii Gruplar arasındaki istatistiksel değerlendirilme sonucu ATM geninin ifadelenmesinin T1915M grubunda, VUS grubuna oranla arttığı gözlemlenmiştir. Aynı şekilde CHEK2 geninin de T1915M grubunda allel frekansı %5 üstünde olan diğer hasta grubuna göre ifadelenmesinin arttığı belirlenmiştir. Literatürde T1915M değişikliğinin CHEK2 ile yakın ilişkisi bildirilmiştir. Çalışmamızın sonuçları bu ilişkiyi desteklemektedir. Ancak T1915M genotipinin CHEK2 proteinin hücrede eksik olma durumu ile ilişkili olduğu bildirilirken, bizim çalışmamızda CHEK2 ifadelenme artışı saptanmıştır. ATM geninin BRCA mutasyonları durumunda ifadelenmesinin azaldığı bildirilmektedir. Çalışmamızda T1915M genotipine sahip hastalarda diğer VUS grubuna göre ifadelenmesinin arttığı saptanmıştır. Bulgumuz, benign olarak sınıflanan bu varyasyonun olası patojenik varyasyon olarak değerlendirilmesine kanıt oluşturabilir. Sonuç olarak, BRCA1 veya BRCA2 genlerinde varyasyonlarının varlığı, işlev gördükleri diğer HR genlerinin ifadelenmelerine etki edebilir. Bu etki gen ürünlerinin etkilenen domainlerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is one of the most common types of cancer among women and constitutes a major health problem worldwide. It covers one quarter of all cancer cases in women. 16% of cancer deaths in women are caused by breast cancer. Approximately 1% of all cancers result from defects in repair of DNA strand breaks transmitted germline. The BRCA1 and BRCA2 genes are high-penetrance tumor suppressor genes that play a critical role in the repair of DNA double-strand breaks via homologous recombination (HR) and are responsible for approximately 10% of breast cancers. The clinical significance of many variants in these genes is not yet fully understood. In this study, we aimed to evaluate the clinical significance of variants in BRCA1 and BRCA2 by investigating their effects on the expression of other HR genes. Our study included 37 patients who underwent BRCA1 and BRCA2 whole gene sequence analysis, underwent surgery, and had invasive carcinoma as a result of pathology biopsy. According to the alterations detected in BRCA1 and BRCA2 genes, our patients were divided into three groups as follows: those with BRCA2 rs4987117 (T1915M) benign variant, those with variants with allele frequencies below 5% (VUS), and those with variants with allele frequencies above 5%. It was examined whether these three groups in BRCA1 and BRCA2 were effective on the expression of nine other genes (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D) within the homologous recombination mechanism in which they function together. As a result of the statistical evaluation between the groups, it was observed that the expression of the ATM gene increased in the T1915M group compared to the VUS group. v Likewise, it was determined that the expression of the CHEK2 gene was increased in the T1915M group compared to the other patient group with an allele frequency above 5%. A close relationship of the T1915M change with CHEK2 has been reported in the literature. The results of our study support this relationship. However, while it has been reported that the T1915M genotype is associated with the lack of CHEK2 protein in the cell, increased CHEK2 expression was detected in our study. It is reported that the expression of the ATM gene decreases in case of BRCA mutations. In our study, it was found that its expression increased in patients with the T1915M genotype compared to the other VUS group. This variation, which is classified as benign, our finding may provide evidence for evaluating as a likely pathogenic variation. As a result, the presence of variations in BRCA1 or BRCA2 genes may affect the expression of other HR genes with which they function together. This effect may vary depending on the affected domains of the gene products.
Benzer Tezler
- Türk popülasyonunda brca1/brca2 negatif ailesel meme kanseri hastalarında kansere yatkınlık genlerinde germline varyantların değerlendirilmesi
Evaluation of germline variants in cancer susceptibility genes in brca1/brca2 negative familial breast cancer patients in Turkish population
AYŞENUR BEYDİLLİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Tıbbi BiyolojiMarmara ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BİLGEN BİLGE GEÇKİNLİ
- Ailesel meme kanseri olgularında BRCA1 ve BRCA2 dışı yatkınlık genlerinin yeni nesil dizileme ile analizi
Analysis of non-BRCA1/2 predisposition genes by next generation sequencing in familial breast cancer cases
HAKAN AKKURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
GenetikAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ESRA MANGUOĞLU
- Meme ve/veya over kanseri öyküsü olan hastalarda ilişkili genlerin yeni nesil dizileme yöntemi ile incelenmesi
Investigation of associated genes in patients with a history of breast and/or ovarian cancer by next generation sequencing
CANBERK AKKAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Genetikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FİLİZ ÖZEN
- Kalıtsal meme kanseri tanısı almış olgularda DNA hasar onarımından sorumlu olan genlerdeki mutasyon sıklıklarının belirlenmesi ve hastalığın kötü prognozu ile ilişkisinin araştırılması
Determination of mutation frequencies in genes responsible for dna damage repair in cases diagnosed with hereditary breast cancer and investigation of its relationship with poor prognosis of the disease
SEDA KURU
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
GenetikKocaeli ÜniversitesiTıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NACİ ÇİNE
- Ninova eyaletindeki Iraklı kadınlarda BRCA1 ve BRCA2 genleri için genetik varvasyonun tespiti ile meme kanserinin erken teşhisi
Early diagnosis of breast cancer by detection of genetic variation for BRCA1 AND BRCA2 genes in the women's of Nineveh province
NADA SAAD OMAR AL-TAEE
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyolojiÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FİLİZ SARIKAYA PEKACAR