Geri Dön

Kalıtsal meme kanseri tanısı almış olgularda DNA hasar onarımından sorumlu olan genlerdeki mutasyon sıklıklarının belirlenmesi ve hastalığın kötü prognozu ile ilişkisinin araştırılması

Determination of mutation frequencies in genes responsible for dna damage repair in cases diagnosed with hereditary breast cancer and investigation of its relationship with poor prognosis of the disease

PDF İndir

  1. Tez No: 699574
  2. Yazar: SEDA KURU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. NACİ ÇİNE
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, DNA onarım genleri, Yeni Nesil Dizileme, Breast cancer, DNA repair genes, Next Generation Sequencing
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Kocaeli Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 119

Özet

Amaç: Meme kanseri, dünya çapında kadınlar arasında kanser ölümlerinin en yaygın ve ikinci önde gelen nedenidir. BRCA1 ve BRCA2, kalıtsal meme kanseri gelişiminde en çok etkilenen genlerdir ve bunlara ek olarak meme kanserine sebep olan birçok gen tanımlanmıştır. DNA onarım genlerindeki germ hattı mutasyonları, ailesel meme kanseri gelişimine katkıda bulunmaktadır. Bununla birlikte, bu genlerdeki mutasyonların prevalansı ve penetrasyonunun büyük ölçüde değiştiği bilinmektedir. Bu çalışmada, meme kanseri tanısı almış ve ailevi meme kanseri yatkınlığından şüphelenilen ancak BRCA1 ve BRCA2 genlerinde herhangi bir patojenik değişim saptanmayan 96 olguda DNA hasar onarımından sorumlu olan genlerde genetik incelemelerin yapılması ve mutasyon sıklıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Kalıtsal meme kanseri yatkınlığından şüphenilen 96 hastada DNA hasar onarımından sorumlu olan ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, NBN, PALB2, RAD50, RAD51D, RAD51C, MUTYH, SLX4 ve BLM genlerindeki mutasyonların tespiti için yeni nesil dizileme yöntemi kullanılmıştır. Veri analizleri Genomize Seq yazılımı üzerinden gerçekleştirilmiştir. Çalışma sonucunda tespit edilen ACMG kriterlerine uygun olarak patojenik (P), muhtemel patojenik (LP) ve klinik önemi bilinmeyen (VUS) olarak sınıflandırılan varyantlar değerlendirilmeye alınıp varyant sıklıkları açısından analiz edilmiştir. Bulgular: Çalışma sonucunda 41 (42,7%) hasta mutasyon taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır. Taşıyıcıların 35'i (%36,4) en az bir tane VUS olarak tanımlanan varyanta sahipken bunlardan 2'si (%2) hem VUS hem patojenik varyant, 8'i (%8,3) patojenik veya muhtemel patojenik varyant taşımaktadır. Patojenik veya muhtemel patojenik bulgulardan 2'si ATM geninde, 1'i RAD50 geninde, 2'si MSH2 geninde ve 1'i MUTYH geninde tespit edilmiştir. RAD51C: c.751G>A VUS varyantı akraba olan 3 hastada, MUTYH: c.884C>T muhtemel patojenik varyant 4 kişide birden saptanırken diğer varyantlar birer kez tespit edilmiştir. Sonuç: Bu çalışma kapsamında, incelenen hastaların % 8,3'ünün DNA onarımında rol alan ATM, MSH2, RAD50 ve MUTYH genlerinde patojenik veya muhtemel patojenik mutasyon taşıdıkları tespit edilmiştir. Bu genlerde tanımladığımız varyantların, meme ve yumurtalık kanserine genetik yaklaşımda yeni tanı ve tedavi stratejileri için anahtar rol oynayabileceği, hastalık için aday moleküler belirteç olma potansiyeli taşıyabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda, hastaların %36,4'ünün DNA onarımında rol alan 16 gende en az 1 VUS varyant taşıdığı tespit edilmiştir. Kalıtsal meme kanseri yatkınlığı olan hastalarda tanımlanan bu VUS'ların sınıflandırılması, hastalığın erken teşhisine ve taranmasına katkıda bulunabilir ve hedefe yönelik tedavilerle bakımı kişiselleştirerek tedavi seçeneklerini iyileştirebilir. Tespit ettiğimiz nadir varyantların potansiyel etkilerini belirlemek için web tabanlı programlar ve in silico analiz kullanılmış olsa da, protein fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri doğrulamak için daha detaylı fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Özet (Çeviri)

Objective: Breast cancer is the most common and second leading cause of cancer death among women worldwide. BRCA1 and BRCA2 are the most affected genes in the development of hereditary breast cancer, and in addition, many genes that cause breast cancer have been identified. Germline mutations in DNA repair genes contribute to the development of familial breast cancer. However, the prevalence and penetration of mutations in these genes are known to vary greatly. In this study, it was aimed to perform genetic analyzes and to determine the frequency of mutations in the genes responsible for DNA damage repair in 96 patients who were diagnosed with breast cancer and suspected familial breast cancer predisposition, but no pathogenic changes were detected in BRCA1 and BRCA2 genes. Method: Next-generation sequencing was used to detect mutations in ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MRE11A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, NBN, PALB2, RAD50, RAD51D, RAD51C, MUTYH, SLX4 ve BLM genes responsible for DNA damage repair in 96 patients with suspected hereditary breast cancer susceptibility. Data analyzes were performed using Genomize Seq software. As a result of the study, variants classified as pathogenic (P), likely pathogenic (LP) and of unknown clinical significance (VUS) in accordance with the identified ACMG criteria were evaluated and analyzed in terms of variant frequencies. Results: As a result of the study, 41 (42.7%) patients were identified as mutation carriers. While 35 (36.4%) carriers have at least one variant defined as VUS, 2 (2%) of them carry both VUS and pathogenic variant, 8 (8.3%) pathogenic or likely pathogenic variant. Of the pathogenic or likely pathogenic findings, 2 were detected in the ATM gene, 1 in the RAD50 gene, 2 in the MSH2 gene and 1 in the MUTYH gene. RAD51C: c.751G>A VUS variant was detected in 3 related patients, MUTYH: c.884C>T likely pathogenic variant was detected in 4 individuals, while other variants were detected once. Conclusions: In this study, 8.3% of the patients examined were found to have pathogenic or likely pathogenic mutations in ATM, MSH2, RAD50 and MUTYH genes, which are involved in DNA repair. It is thought that the variants we identified in these genes may play a key role for new diagnosis and treatment strategies in the genetic approach to breast and ovarian cancer, and may have the potential to be a candidate molecular marker for the disease. In our study, 36.4% of the patients were found to have at least 1 VUS variant in 16 genes involved in DNA repair. Classification of these VUSs identified in patients with hereditary predisposition to breast cancer may contribute to early diagnosis and screening of the disease and improve treatment options by personalizing care with targeted therapies. Although web-based programs and in silico analysis were used to determine the potential effects of the rare variants we detected, more detailed functional studies are needed to confirm the potential effects on protein function.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    260747

    Meme kanserli olgularda BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki duplikasyon ve delesyonların MLPA tekniği ile incelenmesi

    Investigating duplications and deletions in BRCA1 and BRCA2 genes in Breast Cancer patiens with MLPA Technique

    TUNÇ TUNCEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    GenetikEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. M. HAMZA MÜSLÜMANOĞLU

  2. Tez No

    626929

    Kalıtsal/ailesel meme ve/veya over kanseri tanısı almış olgularda BRCA1/brcA2 gen mutasyonlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi

    Retrospective analysis of BRCA1/BRCA2 gene mutations in patients with hereditary/familial breast and/or ovarian cancer

    ZEHRA MANAV KABAYEĞİT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    GenetikAydın Adnan Menderes Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÖKAY BOZKURT

  3. Tez No

    623076

    BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon saptanmayan meme kanseri tanısı almış olgularda ailesel kanser genlerinin incelenmesi

    An association research for the hereditary cancer genes in breast cancer patients with no mutation in BRCA1 and BRCA2 genes

    DUYGU ÇINAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    GenetikEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ OĞUZ ÇİLİNGİR

  4. Tez No

    811474

    Evre-4 kolon kanseri hastalarındanötrofil/albümin oranının prognostik değeri

    Stage-4 in patients with colon cancerprognostic value of neutrophil/albumin ratio

    OZAN BURAK KURT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    İç HastalıklarıSakarya Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CEYHUN VARIM

  5. Tez No

    424647

    Meme/over kanseri ailelerinde BRCA1/BRCA2 dışı genlerin hastalık riskine etkisinin araştırılması

    The impact of genes other than BRCA1/2 on brast/ovarian cancers in affected families

    Asef MOBALLEGH

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    GenetikAkdeniz Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. AYŞE ESRA MANGUOĞLU

Geri Dön