Genetic investigation of idiopathic liver injury in children by whole exome sequencing
Çocuklarda idiyopatik karaciğer hasarının tüm ekzom dizileme ile genetik incelemesi
- Tez No: 886499
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN BELKAYA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Gastroenteroloji, Genetik, Moleküler Tıp, Gastroenterology, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 105
Özet
Çocuklarda görülen karaciğer hastalıkları, dünya çapında önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Bu hastalıklar çeşitli nedenlerden dolayı ortaya çıkmakta olup sebebi bilinemeyen karaciğer hasarları, tanı ve tedavi süreçlerini zorlaştırmaktadır. Örneğin, pediyatrik akut karaciğer yetmezliği vakalarının yaklaşık yarısında hastalığın sebebi hala belirlenememiştir. Bu belirsizlik, hastalara erken teşhis konulmasını ve tedavi seçeneklerinin zamanında değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Tüm ekzom dizilime (WES) gibi genom çapındaki yaklaşımlardan yararlanılan son çalışmalar, idiyopatik karaciğer hasarının şimdiye kadar sessiz kalan monogenik karaciğer hastalıklarından kaynaklanabileceğini göstermiştir. Biz de çalışmamızda çocuklarda karaciğer hasarının monogenik etkenlerini belirlemeyi hedefledik. Çalışmamızda, sebebi bilinmeyen tekrarlayan yüksek transaminaz seviyeleri (rELT) veya belirsiz akut karaciğer yetmezliği (ALF) teşhisi konulan 20 pediyatrik hastaya WES yöntemi uyguladık. Hepatobiliyer semptomlarla ilişkilendirilen 380 geni içerecek şekilde hazırladığımız bir gen paneli kullanarak hastalığa neden olabilecek genetik varyantları inceledik. Analizlerimiz sonucunda, beşi rELT ve biri ALF hastası olan toplam altı hastada, dokuz farklı gende nadir görülen eş anlamlı olmayan mutasyonlar tespit ettik. Ardından, her bir hastada gözlemlenen klinik fenotip ile mutasyona uğrayan gen arasındaki nedensel uyumu, vaka düzeyinde derinlemesine bir değerlendirme yaparak değerlendirdik. Sonuç olarak, rELT tanılı on hastanın dört tanesinde genetik tanı koyduk. ACOX2 ve PYGL genlerinde bulduğumuz iki yeni mutasyon, monogenik karaciğer hastalıklarında rol oynayan genetik mutasyonların spektrumunu genişletti. Ek olarak, ABCB4 ve PHKA2 genlerinde daha önceden hastalık yaptığı bilinen iki mutasyon tespit ettik. Son olarak da rELT veya ALF hastalarında CDAN1, JAG1, PCK2, SLC27A5 veya VPS33B genlerinde belirsiz öneme sahip (VUS) beş varyant belirledik. Çalışmamız, çocuklardaki idiyopatik karaciğer hastalıklarını anlamak ve tedavi etmek için WES kullanımının erken tanı ve kesin tedavi sağladığını desteklemektedir. Bu sayede doktorlar karaciğer hasarına katkıda bulunan genetik varyantları tanımlayarak hastalığın ilerleyişini daha doğru bir şekilde tahmin edebilir, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri sunabilir ve gerektiğinde karaciğer nakli konusunda karar verebilir.
Özet (Çeviri)
Childhood liver diseases, caused by multiple etiologies, pose a significant burden globally. Liver injury of unknown causes remains a challenge in pediatric hepatology. For instance, the etiology remains unexplained in nearly half of the pediatric cases with acute liver failure. This ambiguity impedes early diagnosis and the timely consideration of treatment options. Recent studies, utilized by genome-wide approaches such as whole-exome sequencing (WES), reveal that idiopathic liver injury can be due to hitherto silent monogenic liver diseases. In our study, we aimed to investigate the monogenic determinants of idiopathic liver injury in children. We performed WES on 20 pediatric patients presenting with either recurrent elevated liver transaminases (rELT) of unknown etiology or indeterminate acute liver failure (ALF). We searched for potential disease-causing variants in a manually curated panel of 380 genes associated with inherited monogenic diseases with hepatobiliary phenotypes. We identified rare nonsynonymous variants in nine genes in total 6 patients, five rELT patients and one ALF patient. Then, we evaluated the causal concordance between the gene mutated and the clinical phenotype observed in each patient through an in-depth case-level assessment. Overall, we established a genetic diagnosis in four out of 10 rELT patients. We identified two novel mutations in ACOX2 and PYGL, expanding the spectrum of genetic mutations implicated in monogenic liver diseases. Additionally, we discovered two previously-reported morbid mutations in ABCB4 and PHKA2. Moreover, we identified five variants of uncertain significance (VUS) in CDAN1, JAG1, PCK2, SLC27A5, or VPS33B in rELT or ALF patients. This study further supports the utility of WES in clinical settings to enhance our understanding and management of idiopathic liver diseases in children, providing early diagnosis and precise treatment. By identifying the genetic variants contributing to liver injury, clinicians can predict disease progression more accurately, provide more personalized treatment strategies, and make decisions on liver transplantation when necessary.
Benzer Tezler
- Kalıtsal karaciğer hastalıklarına sebep olan gen mutasyonlarının tüm ekzom sekanslama yöntemi ile araştırılması
Investigation of gene mutations causing hereditary liver diseases by whole exome sequencing method
SERAY BOZKURT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET OKAY ÇAĞLAYAN
- Otozomal resesif geçiş gösteren mikroftalmili bir ailede mikrodizin ve ekzom sekanslama yöntemi ile yeni genlerin araştırılması
Investigation of new genes in a family with microphthalmia by microarray and exome sequencing methods
SEZEN GÜNTEKİN ERGÜN
Doktora
Türkçe
2015
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiTemel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜVEM GÜMÜŞ AKAY
PROF. DR. FERDA EMRİYE PERÇİN
- Oosit matürasyonu ile kumulus hücre yüzey belirteçleri ilişkisinin incelenmesi ve fertilizasyon başarısı ile karşılaştırılması
Investigation of relation between genetic structure, the surface biomarkers of granulosa cell and oocyte quality, fertilisation rate
ŞİRİN BAKTI DEMİRAY
- İdiopatik infertil ve fertil erkeklerde Y kromozomundaki azospermik faktör genindeki mikrodelesyonlar
Başlık çevirisi yok
AHMET ALİ SANCAKTUTAR
- İdiyopatik jeneralize epilepsi tanısı alan olguların yeni nesil dizileme yöntemi ile genetik etiyolojisinin araştırılması
The investigation of the genetic etiology in idiopathic generalized epileptic disorders by next generation sequencing technique
ENGİN ATLI
Doktora
Türkçe
2021
GenetikTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN GÜRKAN