Siklosporin A'nın kobaylarda hepatobiliyer sistem üzerine akut etkileri ve bu etkilerde endotelinin rolü
The Acute effects of cyclosporin A on the hepatobiliary system of guinea pigs and the involvement of endothelin in these effects
- Tez No: 88657
- Danışmanlar: PROF. DR. MERAL TUNCER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Cremophor-EL, Labrafil, hepatotoksisite, karaciğer kan akımı, eikozanoidler, Cremophor-EL, LabrafiL hepatotoxicity, hepatic blood flow, eicosanoids Supported By TÜBİTAK (SBAG-1747) T.C, Z'ÜKSEÂİ>M
- Yıl: 2000
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 129
Özet
ÖZET Erdem, Ş. R., Siklosporin A' nın kobaylarda hepatobiliyer sistem üzerine akut etkileri ve bu etkilerde endotelinin rolü, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2000. Parenteral ve oral siklosporin A (CyA) preparatlan (10“7-4xl0”5 M)' nın kobay izole safra kesesi ve Oddi sfinkteri şeritleri üzerine akut etkileri in vitro olarak, parenteral CyA preparatı (15 dakika arayla, 20 ve 10 mg/kg, i.v.)' nın karaciğer lokal kan akımı (KLKA)' na akut etkisi de in vivo olarak incelendi ve bu etkilerin mekanizmaları araştırıldı. İn vivo deneylerden sonra alman karaciğer biyopsileri ve kan örnekleri, CyA' ya bağlı akut hepatotoksisite ve kolestaz gelişmesi yönünden incelendi. CyA preparatlannm etkilerinde, bu preparatlarda kullanılan çözücüler (parenteral CyA için Cremophor-EL, oral CyA için Labrafil)' in rolleri de araştırıldı. İn vitro deneylerde, CyA preparatlan Oddi sfinkterinde herhangi bir etki oluşturmazken, safra kesesinde derişime bağımlı kasılma yanıtlarına yol açtılar. Bu kasılmalara eikozanoidler, endotelin (ET)-l ve kalsiyum influksu gibi mekanizmaların aracılık ettiği belirlendi. Kinakrin (10“5 M), indometazin (10”5 M), ridogrel (10“5 M), nordihidroguayeretik asit (10”5 M), bosentan (105 M) ve verapamil (10“5 M) hem CyA preparatlan (4x1 0”5 M)' nın, hem de çözücüleri (denk derişimlerde)' nin oluşturduğu kasılmalan inhibe etti. Fosforamidon (105 M) ve BQ-123 (10“6 M) ise sadece CyA' ya bağlı kasılmalan inhibe ettiler. L-NOARG (105 M), CyA' ya bağlı kasılmalan potansiyalize etti. ET-1 (10”10-3xl0"7 M) de CyA gibi, Oddi sfinkteri üzerine etkisiz olduğu halde safra kesesinde derişime bağımlı kasılmalara neden oldu. Bu bulgularla, CyA' nın safra kesesinde ET-1 aracılığıyla ve ETA reseptörlerini etkileyerek kasılmalara neden olduğu söylenebilir. CyA' ya bağlı kasılmalara eikozanoidlerin katkısından ilacın çözücüleri sorumludur. Nitrik oksit CyA' mn bu dokuda oluşturduğu kasılmalan azaltarak dengeleyici bir rol oynamaktadır. CyA preparatlannm bu dokuda oluşturduğu yan tesirlerin önlenmesi için yeni çözücülerin geliştirilmesi önerilebilir. İn vivo deneylerde, CyA KLKA' yi 30 dakika sonunda %53.3 oranında azalttı. CyA' mn bu etkisi çözücüsünden bağımsızdı. Bosentan (5 mg/kg, i.v.) ve BQ-123 (1 mg/kg, i.v.) ön tedavileri CyA' ya bağlı KLKA azalmasını önledi. Bosentan ön tedavisi, fenilefrin (1 mg/kg, i.v.) ile oluşturulan KLKA azalmasını etkilemedi. Bu bulgularla, CyA' mn KLKA' nı azaltıcı etkisinin ET üzerinden gerçekleştiği söylenebilir. CyA karaciğer histopatolojisinde akut değişikliklere neden oldu. Bu değişiklikler ilacın çözücüsünün oluşturduğundan farklı nitelikte idi. Bosentan ve BQ-123 ön tedavileri CyA' ya bağlı akut karaciğer hasarım önemli oranda önledi. CyA, biyokimyasal kan değerlerinde, çok belirgin olmamakla birlikte, kolestaz gelişimi yönünde değerlendirilebilecek değişikliklere yol açtı.
Özet (Çeviri)
VI ABSTRACT Erdem, Ş. R., The acute effects of cyclosporin A on the hepatobiliary system of guinea pigs and the involvement of endothelin in these effects, Hacettepe University Health Sciences Institute PhD Thesis in Pharmacology, Ankara, 2000. The acute effects of parenteral and oral cyclosporine A (CyA) preparations (10“7-4xl0~5 M) were studied, in vitro, in guinea pig isolated gall bladder and sphincter of Oddi strips and the acute effect of parenteral CyA preparation (20 and 10 mg/kg, at every 15 min, twice, i.v. ) in local hepatic blood flow (LHBF) of guinea pigs was studied, in vivo. The mechanisms of these effects were investigated. Liver tissue specimens and blood samples obtained after the in vivo experiments, were examined for acute hepatotoxicity and cholestasis development due to CyA. The involvement of the vehicles, Cremophor-EL for parenteral, Labrafil for oral CyA preparations, in the effects of CyA preparations were also investigated. CyA preparations did not cause any effect in the sphincter of Oddi. However, they induced concentration-dependent contractions of the gall bladder strips. These contractions were found to be mediated by several mechanisms such as eicosanoids, ET and calcium influx. Quinacrine (10”5 M), indomethacin (105 M), ridogrel (10“5 M), nordihydroguaiaretic acid (10”5 M), bosentan (10“5 M) and verapamil (10”5 M) inhibited the contractions caused by CyA preparations (4xl0“5 M) and their vehicles (at equivalent concentrations). Phosphoramidon (10”5 M) and BQ-123 (lO^M) inhibited the contractions induced only by CyA. L-NOARG (10'5 M) potentiated the contractions caused by CyA. ET-1 (10*10-3xl0"7 M), like CyA preparations, was ineffective on the sphincter of Oddi. However, it induced concentration-dependent contractions of the gall bladder. These results indicated that CyA caused contractions of the gall bladder strips through ET-1- and ETA receptors-mediated mechanisms. The vehicles of CyA preparations were responsible for the involvement of eicosanoids in contractions induced by the drug. Nitric oxide, by attenuating CyA-induced contractions, plays a counter-regulatory role in this tissue. It can be suggested that new vehicles without any contractile activity should be developed in order to prevent the side effects of CyA preparations in this tissue. In in vivo experiments, CyA decreased LHBF by 53.3%, at the end of 30th min. This effect of CyA was independent of its vehicle. Bosentan (5 mg/kg, i.v.) and BQ-123 (1 mg/kg, i.v.) pre-treatments prevented the CyA- induced decrease in LHBF. Bosentan pre-treatment did not affect the phenylephrine (1 mg/kg, i.v.)-induced decrease in LHBF. These findings suggested that CyA decreases LHBF through an ET-related mechanism. In the liver tissue, CyA caused acute histopathological changes which revealed different characteristics from the changes due to its vehicle. Bosentan and BQ-123 pre- treatments prevented the acute hepatic damage due to CyA The mild changes in biochemical blood values due to CyA administration might be taken as the initiation of cholestasis.
Benzer Tezler
- Siklosporin A'nın rat testis dokusunda oksidatif-antioksidatif duruma etkisi ve erdostein'in koruyucu rolü
The effects of cyclosporine-A on oxidative and anti-oxidative status and the protective role of erdostein in rat testis
ZAFER SAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
BiyokimyaMustafa Kemal ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OKTAY HASAN ÖZTÜRK
- Siklosporin A'nın vasküler ve nonvasküler düz kaslı yapılardaki etkileri
Başlık çevirisi yok
ERSİN YARIŞ
Doktora
Türkçe
1993
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNCER
- Siklopin A'nın sıçanlarda oluşturduğu nefrotoksisiteye vitamin C ile vitamin E'nin ve verapamilin etkilerinin ışık mikroskobunda değerlendirilmesi
Effects of vitamin C, E and verapamil on cyclosporin induced nephrotoxicity in rats: A light microscobic study
MEHMET URAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
MorfolojiSüleyman Demirel ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. MELTEM ÖZGÜNER
- Siklosporin-A toksisitesinin renal kitle ile ilişkisi (41 sıçan)
The association of cyclosporine-A toxicity with renal mass.
MERİH GÜRAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2002
PatolojiDokuz Eylül ÜniversitesiPatoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. SÜLEN SARIOĞLU