Fabrication, characterization and drug release behaviors of electrospun PEtOx/Flubendazole nanofibrous webs
Elektro-eğrilmiş PEtOx/Flubendazol nanofibröz yüzeylerin üretimi, karakterizasyonu ve ilaç salınım davranışları
- Tez No: 887022
- Danışmanlar: DOÇ. DR. İPEK YALÇIN ENİŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tekstil ve Tekstil Mühendisliği, Textile and Textile Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Yenilikçi Teknik Tekstiller Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 101
Özet
İnsanlardaki filaryal enfeksiyonlar, Afrika ve Asya'daki bazı düşük gelirli ülkelerde, özellikle Sahra altı Afrika'da yüz milyondan fazla insanın sağlığının kötüye gitmesine neden olmaktadır. Lenfatik filaryaz ve onkoserkiazis hastalıklarına sebebiyet veren filaryal enfeksiyonu, 947 milyon insanı riski altına almıştır ve 120 milyon insanın halihazırda bu hastalığa yakalanmış olduğu tespit edilmiştir. Flubendazol, filarial parazitlerin tedavisinde en çekici benzimidazol ilacıdır, çünkü kalıcı körlük de dahil olmak üzere ciddi görme bozukluklarına neden olan ve yaşam beklentisini 15 yıla kadar azaltabilen Onchocerciasis/nehir körlüğünün tedavisinde, onkoserkiazis gibi patojenlere karşı etkilidir. Aynı zamanda insanlarda bağırsak nematodlarını tedavi etmek için şu anda Avrupa'da Fluvermal olarak lisanslanmakta ve pazarlanmaktadır. Bununla birlikte, suda çözünürlüğü zayıf bir benzimidazol metilkarbamat antelmintiktir ve BCS sınıf IV bileşiğinde yer alır. Bu sebeple gastrointestinal sistemde oluşan sulu sistemlerde oldukça zayıf bir çözünürlüğe sahiptir, kan dolaşımında zayıf emilim gösterir ve dolayısıyla biyoyararlanımı son derece düşüktür. Suda az çözünen ilaçların oral biyoyararlanımını artırmaya yönelik umut verici bir yaklaşım olan katı dispersiyonların kullanılmasıyla bu dezavantajların üstesinden gelinebilir. Suda çözünür polimerik taşıyıcılar ile oluşturulan amorf katı dispersiyonlar, bu tür hidrofobik ilaçların çözünme hızını ve potansiyel olarak biyoyararlanımını geliştirmek ve kristalleşmeyi geciktirmek veya engellemek için kullanılır. Elektro-eğirme yöntemi, polimerik nanolifli ilaç salınım sistemlerinin üretiminde önemli rol oynar. Elektro-eğrilmiş nanolif içerikli amorf katı dispersiyonlar, ilacın lifler içindeki moleküler dağılımı sayesinde olağanüstü fiziksel stabiliteye sahiptir ve polimer zincirleri, ilacın yeniden kristalleşmesine karşı sterik bariyer sunar. Ayrıca üç boyutlu (3D) yapıları ve yapılandırılabilir gözenek boyutları ile birbirine bağlı yüksek gözenekliliklerinden dolayı sulu koşullarda ilacın çözünme oranlarını iyileştirir, etkili yüzey işlevselliğine ve özelleştirilebilir yüzey morfolojilerine olanak tanır. Polimer çözeltilerini hazırlamak için ise kullanılan çözücünün, aşırı yüksek ilaç yükleme ve elektro-eğrilebilir olma hususlarında önemli bir etkisi vardır, çünkü uygun bir çözücüde polimerin ve ilacın çözünmesi, üretim sürecindeki ana aşamadır. Özellikle ilaç salınımına vurgu yapıldığında, kalıcı çözücü toksisitesi önemli bir endişe kaynağıdır. Son birkaç on yılda, PEtOx, özellikle hidrofobik ilaçlar, proteinler ve nükleik asitlerin taşınması için biyomedikal ve farmasötik alanlarda tercih edilen bir polimer olarak uygulama bulmuştur. PEtOx olağanüstü biyolojik uyumluluğa, toksik olmama özelliğine, sıcaklık değişikliklerine karşı duyarlılığa ve kararlılık özelliklerine sahiptir. Ayrıca PEtOx ile ilgili çeşitli çalışmalar, ihmal edilebilir sitotoksisite, insan vücudunda büyük stabilite ve mukozal tahriş veya doku tahribatının bulunmadığını ve polimerin vücutta kullanımının güvenli olduğunu göstermektedir. Bu tezde, PEtOx'un ağırlıkça %40, %45, %50 veya %55 flubendazol ile yüklenmesi ile elektro-eğrilmiş amorf katı dispersiyonlar geliştirilmişmiş ve üretilmiştir. Elde edilen nanolif membranlar üç farklı yüzey formunda (membran, kesilmiş, öğütülmüş) ayrıntılı olarak incelenmiştir. Yüzeylerin fiziksel, morfolojik, termal karakterizayonları gerçekleştirilmiş, in-vitro ilaç salınım davranışları üzerinde PEtOx kullanımının, artan flubendazol oranının ve yüzey formunun etkisi incelenmiştir. SEM analizinden elde edilen görüntüler membran yüzeylerde flubendazol oranı farketmeksizin homojen ve kontinü lifler elde edildiğini göstermiştir. Öte yandan kesilmiş yüzey formundaki numunelerde kıvrımlı lifler gözlemlenirken, öğütülmüş numunelerde liflerin yassılaştığı görülmüştür. Lif çapı ölçümlerinden elde edilen sonuçlar, lif çapının artan flubendazol oranı ile artış eğiliminde olduğunu, kesilmiş numunelerde bir fark olmamasına rağmen öğütülmüş numunelerde lif kesitlerinin deformasyona uğraması sebebiyle yassılaşma gözlendiğini ve bunun lif çapında artışa sebep olduğunu göstermiştir. DSC analizi sonuçları incelendiğinde, elde edilen Tg değerlerinin saf flubendazol ve PEtOx'un camsı geçiş sıcaklıkları arasında olduğu görülmüştür. Bu durum her iki bileşeninde moleküler düzeyde karıştığını göstermektedir. Öte yandan, yüzey formundan bağımsız olarak artan flubendazol oranı ile Tg değerlerinde artış gösterdiği görülmüştür. Yüzey formunun ise Tg değerleri üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. İlaç salınım profilleri değerlendirildiğinde, salınımın artan flubendazol oranından olumsuz etkilendiği, en hızlı salınımın ise kesilmiş yüzey formunda elde edildiği sonucuna varılmıştır. Ayrıca kristal yapılı flubendazol 60. dakikada 2.12 mg/mL oranında salım gerçekleştirirken, farklı flubendazol konsantrasyonlarıyla üretilen amorf katı dispersiyonlar 7.46-14.48 mg/mL aralığında ilaç salımı göstermiştir. Elde edilen bulgular, flubendazol yüklenen PEtOx'un, kristal yapılı flubendazole kıyasla yüksek salınım miktarı sergilediği yönündedir. Bu kapsamda, tez dahilinde geliştirilen amorf katı dispersiyon sistemlerinin, çözünürlüğü düşük olan ilaçların salınımı için ümit vadedecek yenilikçi bir tasarım olacağı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Filarial infections in humans result in deteriorating health conditions for over a hundred million people, particularly in some low-income countries in Africa and Asia, notably sub-Saharan Africa. They lead to diseases like lymphatic filariasis and onchocerciasis, with 120 million people currently afflicted by this disease. Flubendazole is the most appealing benzimidazole drug for the treatment of filarial parasites. It is also licensed and marketed in Europe as Fluvermal to treat intestinal nematodes in humans. However, it is a benzimidazole methylcarbamate anthelmintic with poor water solubility and is included in the Biopharmaceutics Classification System (BCS) class IV compound. For this reason, it has poor solubility in the aqueous systems formed in the gastrointestinal tract, shows poor absorption in the blood circulation and therefore its bioavailability is extremely low. These drawbacks can be deal with by the use of amorphous solid dispersions (ASD), which is a promising approach to improve the oral bioavailability of poor water-soluble drugs. ASDs prepared with water-soluble polymeric carriers are used to enhance the dissolving ratio and potentially bioavailability of such hydrophobic drugs. Electrospun nanofiber-containing ASDs possess exceptional physical stability due to the molecular distribution of the drug within the fibers, and the polymer chains provide a steric barrier against the recrystallization of the drug. Further, it improves drug dissolving rates in aqueous conditions due of their three-dimensional construction and high interconnected porosities with configurable pore sizes, allowing for effective surface functionalization. The solvent used to prepare polymeric solutions has a crucial impact on achieving extremely high drug loading and electrospinnability. Over the past decades, poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx) has found application as a polymer in biomedical and pharmaceutical fields, particularly for delivering hydrophobic drugs, proteins, and nucleic acids. It has exceptional biocompatibility, lack of toxicity and anti-fouling properties. Furthermore, various researches on PEtOx have stated that PEtOx has great stability in body, and no tissue destruction, being the polymer safe for use for body. In this thesis, ASDs were developed and fabricated by loading PEtOx with 40%, 45%, 50%, or 55% wt. flubendazole using the electrospinning method. The resulting nanofiber membranes were examined in detail in three different surface forms. Physical, morphological, and thermal characterizations of the surfaces were conducted, and the effects of using PEtOx, flubendazole ratio, and surface form on in-vitro drug release behaviors were investigated. Scanning Electron Microscope (SEM) analysis showed that homogeneous and continuous fibers were obtained on the membrane surfaces regardless of the flubendazole ratio. Crimped fibers were observed in the samples with the cut surface form, while flattened fibers were seen in the ground samples. The fiber diameter measurements indicated that the fiber diameter tended to increase with a higher flubendazole ratio, and although no difference was observed in the cut samples, flattening was noted in the grinded samples. When examining the results of Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysis, it was found that glass transition temperature (Tg) values were between the Tg of pure flubendazole and PEtOx. This indicates that both components are blended at a molecular level. On the other side, it was found that Tg values increased with the flubendazole ratio, regardless of the surface form. The surface form did not show a significant affect on Tg values. Evaluating the drug release profiles revealed that the release rate was decreased by the increasing flubendazole ratio, whereas the fastest release obtained in the cut surface form. Additionally, while crystalline flubendazole achieved a release rate of 2.12 mg/mL at the 60-minute mark, the ASDs produced with different flubendazole concentrations exhibited drug release in the range of 7.46-14.48 mg/mL which showed that PEtOx loaded with flubendazole exhibited a higher release amount. In this context, it is thought that ASD systems developed within this thesis represent an innovative design with promising potential for the release of poorly soluble drug.
Benzer Tezler
- Yapay kas uygulamaları için nanokompozit malzeme geliştirilmesi
Development of nanocomposite material for artificial muscle applications
AYŞE KÜBRA AYDINALEV
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELEK MÜMİNE EROL TAYGUN
- Design and synthesis of complex biomacrolecules and their use in various applications
Karmaşık biyomakromoleküllerin tasarımı, sentezi ve değişik uygulamalarda kullanımı
SEVİM MANOLYA KUKUT
Doktora
İngilizce
2012
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. OKŞAN KARAL-YILMAZ
PROF. DR. YUSUF YAĞCI
- Bmp-6 ile desteklenmiş polikaprolakton bazlı fibröz doku iskelesi üretimi ve ın vitro kemik doku mühendisliği
Fabrication of Bmp-6 rainforced polycaprolactone based fibrous tissue scaffold and in-vitro bone tissue engineering
ÖZGE TOPRAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyomühendislikAnkara ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE KARAKEÇİLİ
- Çinko nanotanecik içeren polimer nanokompozit malzeme üretimi ve karakterizasyonu
Fabrication and characterization of polymer nanocomposite materials incorporated zno nanoparticles
ALEV AKBAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SADRİYE KÜÇÜKBAYRAK OSKAY
- Design, fabrication and characterization of light-responsive functionalized hydrogel for tissue engineering applications
Doku mühendisliği uygulamaları için ışığa duyarlı fonksiyonelleştirilmiş hidrojelin tasarımı, imalatı ve karakterizasyonu
SYEDA RUBAB BATOOL
Doktora
İngilizce
2021
BiyomühendislikKoç ÜniversitesiBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEDA KIZILEL