Dose finding translational quantitative pet imaging and predictive biomarker study with the oral pan-akt inhibitor (GSK2141795) in patients with gynecological malignancies
Jinekolojik maligniteleri olan hastalarda ağızdan alınan pan-akt inhibitörü (GSK2141795) iledoz bulma, translaasyonel kantitatif pet görüntüleme ve prediktif bıomarker çalışması
- Tez No: 892660
- Danışmanlar: PROF. DR. HANİ GABRA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Imperial College London
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 82
Özet
ÖZET Amaç: PI3K/mTOR/AKT yolağı over ve diğer kanserlerin onkogenezi açısından önemlidir ve AKT aktivasyonu, platin direnci de dahil olmak üzere sitotoksik ilaçlara direnç gelişmesinde rol oynar. (PCS113124) çalışması ile platin dirençli over kanseri hastalarında, oral bir pan-kinaz AKT inhibitörü olan (GSK795) ile bir görüntüleme tabanlı doz optimizasyon denemesi gerçekleştirdik. Çalışmanın birincil amacı, (GSK795) ağızdan alınan bir pan-AKT inhibitörü ile tümör dokusundaki glukoz metabolizmasının FDG-PET farmakodinamik (PD) belirteçleri arasındaki ilişkiyi incelemekti. Biyopsi örnekleri üzerinde potansiyel PD ve prediktif biyomarkerleri belirlemek amacıyla biyomarker analizi yapıldı. Hastalar ve Yöntemler: Çalışmaya 12 hasta üç kohorta dahil edildi; hepsinin dinamik FDG-PET taramaları ve seri PK örneklemeleri bazal, 2. Hafta ve 4. Hafta (W4) dönemlerinde yapıldı, tümör biyopsileri tedavi öncesi ve W4'te alındı. Tedavi yanıtı RECIST v1.1 ve GCIG kriterlerine göre değerlendirildi. Biyopsi örnekleri mutasyonlar ve protein ekspresyonu için RPPA ile profillendi. Sonuçlar: GSK795 ≥75 mg/gün dozları iyi tolere edildi ve glukoz seviyelerini önemli ölçüde etkilemedi. PK-PET-PD için, doz-tepki ilişkisi gözlemlenmedi; ancak Ki, SUVmax (60-90) ve MRfdg'deki en büyük yüzde değişim ile Cmax ve AUC arasındaki ilişki saptandı.(0-5). W4'teki Fosfo-AKT artışı, GSK795'in AKT inhibisyonunu doğruladı. Çalışmaya katılmış olan platin dirençli over kanseri hastalarının %30 (3/10)u en iyi Ca125 yanıtı, en iyi BT yanıtı ve hastalığın stabilizasyonu arasında doğrudan korele edilebilen değerlendirilebilir GCIG yanıtı ile %27 (3/11) klinik fayda oranı (CFR) gösterdi. PIK3CA/PIK3R1 mutasyonu tarafından AKT yolunun aktivasyonu klinik aktivite ile korelasyon göstermedi; oysa RAS/RAF yol mutasyonları AKT inhibisyonuna direnç ile ayrıştı. Sonuç olarak gelecekte doğrulama gerektiren bir prediktif fosfo-proteomik imza tanımlandı.
Özet (Çeviri)
ABSTRACT Purpose: The PI3K/mTOR/AKT pathway is important in ovarian and other cancer oncogenesis, and AKT activation contributes to cytotoxic drug including platinum resistance. We undertook an imaging-based dose-optimization trial (PCS113124) of (GSK795), an oral pan-kinase AKT inhibitor in platinum resistant ovarian cancer pts. The primary objective of the study was to examine the elationship between GSK795, an oral, pan-AKT inhibitor, and FDG-PET pharmocodynamic (PD) markers of glucose metabolism in tumour tissue. Biomarker analysis of biopsies to identify potential PD and predictive biomarkers was undertaken. Patients and Methods: 12 patients were enrolled in three cohorts; all had dynamic FDG-PET scans and serial PK sampling performed at baseline, Week 2 and Week 4 (W4) with tumour biopsies pre-treatment and W4. Response was evaluated by RECIST v1.1 and GCIG criteria. Biopsy samples were profiled for mutations and protein expression (RPPA). Results: Doses of ≥75 mg GSK2141795 daily were well tolerated and did not significantly influence glucose levels. For PK-PET-PD, no dose-reponse relationship was observed; however a relationship was seen between greatest percent change rom baseline in Ki, SUVmax (60-90) and MRfdg versus Cmax and AUC(0-5). Phospho-AKT up-regulation at W4 confirmed AKT inhibition by GSK2141795. 30% (3/10)evaluable patients achieved GCIG response, with a clinical benefit rate (CBR) of 27% (3/11) in the study's platinum-resistant ovarian patients with direct correlation between best Ca125 response, best CT response and disease stabilization. AKT pathway activation by PIK3CA/PIK3R1 mutation did not correlate with clinical activity; whereas RAS/RAF pathway mutations did segregate with resistance to AKT inhibition. A predictive phopho-proteomic signature was defined for future validation. Conclusions: GSK2141795 was tolerable with evidence of activity in platinum resistant ovarian cancer patients. Mutation and RPPA analysis enabled the identification of a signature composed of predictive and resistance biomarkers. Detailed evaluation of intra-biopsy and inter-biopsy tumor heterogeneity demonstrated that the classifier included both cancer specific and non-tumor cell PD biomarkers. A ubiquitous non-mandatory sequential biopsy translational approach is feasible in clinical trials and significantly enhances the evaluation of targeted therapy in ovarian cancer.
Benzer Tezler
- Investigation of the anti-angiogenic effects of antidepressant drug imipramine on glioblastoma cell line
Antidepresan ilaç imipramin'in anti-anjiyogenik etkilerinin glioblastoma hücre hattında incelenmesi
DENİZ ÇABUK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN ADALI
- Akut ve subakut dönem travmatik beyin hasarı sonrası pde1b'in etkilediği protein profilinin proteomik açıdan incelenmesi
Proteomic investigation of protein profile affected by pde1b after acute and subacute traumatic brain injury
HAYRİYE ECEM YELKENCİ
- Evaluation of the efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor in the diabetes-induced alzheimer's model
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörü ve sodyum-glukoz ortak taşıyıcı-2 inhibitörünün diyabetle indüklenen Alzheimer modelinde etkinliklerinin değerlendirilmesi
MOHAMMED ABDO QASEM RADMAN KHALED
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞE NUR YAVUZ
- Characterization of the role of CITED2 in circadian clock mechanism
Başlık çevirisi yok
ÇAĞLA ÇAKMAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyokimyaKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Tiroit kanser tadavisi için potansiyel bir terapi: Buğday tohumu aglutinin maruziyeti
A potential therapy for thyroid cancer treatment: Wheat germ agglutinin exposure
AYÇA TURAN
