Geri Dön

Novel signals in mutant calreticulin enhance its secretion in myeloproliferative neoplasms

Mutant kalretikülin'deki yeni sinyalleri miyeloproliferatif neoplazmlarda salgınını arttırır

  1. Tez No: 898335
  2. Yazar: SCOTT DAVID AUERBACH
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. ILYAS CHACHOUA
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 167

Özet

Kalretikülin, protein katlanması ve kalsiyum homeostazisi dahil olmak üzere birçok fizyolojik rolde yer alan, endoplazmik retikulumda yerleşik bir şaperondur. Son zamanlarda, miyeloproliferatif neoplazmlarda kalretikülin (CALR) geninin ekson 9'unda çerçeve kayması mutasyonları belgelenmiştir. Bu mutasyonlar, karboksi terminal alanındaki negatif yüklü dizinin pozitif yüklü ve hidrofobik kalıntılarla değiştirilmesiyle sonuçlanır; bu, trombopoietin reseptörü (MPL) ile doğrudan etkileşim yoluyla JAK/STAT yolunun aktivasyonuna yol açar. Dahası, endoplazmik tutma sinyalinin (KDEL) kaybı, bunun hücre dışı ortama salgılanmasını kolaylaştırır ve burada serseri bir sitokin gibi davranır. Bu çalışmada kalretikülin mutant salgısının ardındaki moleküler mekanizmanın daha iyi anlaşılmasını amaçlıyoruz. Bu amaçla, CALR mutantlarının yeni üretilen dizisini analiz ettiğimiz in siliko çalışmaları gerçekleştirdik ve bu dizilimin, esas olarak arginin içeren salgı sinyallerinde oldukça zengin olduğunu gösterdik. İki çevrimiçi tahmin aracını kullanarak, bu sinyalleri alaninlere dönüştürmenin, mutantların salgılanmasını önemli ölçüde azalttığını tahmin ediyoruz. İlginç bir şekilde, bu sinyallerin vahşi tip CALR'ye dahil edilmesi, KDEL sinyalinin varlığına rağmen onun salgılanmasını arttırır. Toplamda bu sonuçlar, protein salgılanmasının ardındaki moleküler mekanizmalara ilişkin mevcut anlayışımıza meydan okuyor ve tahmin edilen sinyalleri küçük moleküllerle hedefleyerek CALR ile ilişkili MPN'ler için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yönelik yeni yollar açıyor.

Özet (Çeviri)

Calreticulin is an endoplasmic reticulum resident chaperone that is involved in many physiological roles including protein folding and calcium homeostasis. Recently, frameshift mutations have been documented in the exon 9 of the calreticulin (CALR) gene in myeloproliferative neoplasms. These mutations result in the substitution of the negatively charged sequence, in the carboxy-terminal domain, with positively charged and hydrophobic residues, which leads to the activation of the JAK/STAT pathway via direct interaction with the thrombopoietin receptor (MPL). Moreover, the loss of the endoplasmic retention signal (KDEL) facilitates its secretion to the extracellular medium, where it acts as a rogue cytokine. In this work, we aim to gain more understanding of the molecular mechanism behind calreticulin mutant secretion. To this end, we performed in silico studies where we analyzed the newly generated sequence of CALR mutants, and we show that this sequence is highly enriched in secretion signals containing mainly arginine. By using two online prediction tools we predict that mutating these signals into alanines significantly reduced the secretion of the mutants. Interestingly, introducing these signals to the wild type CALR enhances its secretion despite the presence of the KDEL signal. Altogether, these results challenge our current understanding of the molecular mechanisms behind protein secretion and open new avenues towards the development of novel treatment strategies for CALR-associated MPNs by targeting the predicted signals with small molecules.

Benzer Tezler

  1. Investigation of the pathogenic basis of NEK1-linked amyotrophic lateral sclerosis and discovery of a potential treatment that prevents protein aggregation through targeted destruction

    NEK1 bağlantılı amyotrofik lateral sklerozun patojenik temelinin araştırılması ve hedefli yıkım yoluyla protein kümelenmesini önleyen potansiyel bir tedavinin keşfi

    HARUN ÖZTÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Moleküler TıpBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALİ RİZA UMUT ŞAHİN

  2. Targeting bag-1S/C-raf interaction for therapeutic intervention in cancer

    Bag-1S/C-raf etkileşiminin kanserde terapötik bir yaklaşım olarak kullanılmak üzere hedeflenmesi

    ÖZGE TATLI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  3. B cell deficiency and anaemia caused by mutations in the murine atp11c gene

    Fare atp11c genindeki mutasyonların neden olduğu b hücre eksikliği ve anemi

    MEHMET YABAŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Allerji ve İmmünolojiThe Australian National University

    İmmünoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ANSELM ENDERS

    PROF. DR. CHRISTOPHER C. GOODNOW

  4. Drug repurposıng and ınvestıgatıon of novel combınatıons for glıoblastoma therapeutıcs usıng ın vıtro and zebrafısh ın vıvo models

    İlacin yeniden konumlandırılması ve glioblastoma tedavisine yönelik yeni kombinasyonların in vitro ve zebrafish in vivo modeller kullanılarak araştırılması

    GÜNEŞ TOK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI

  5. Bitki işaretlerinin yüzey potansiyelleri yöntemiyle ölçüm ve analizi

    Measurement and analysis of plant signs by surface potentials method

    ZÜBEYİR DURĞUT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSMAİL KAYA