Geri Dön

Bir türk populasyonunda CYP2C19 varyantlarının sıklığı ve omeprazol metabolizması ile fonksiyonel ilişkisi

Frequency of cytochrome P 4502C19 (CYP2C19) variants in a Turkish population and it functional relationship with omeprazole metabolism

  1. Tez No: 90232
  2. Yazar: HATİCE ZÜHAL ÖNGEN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. A. ŞÜKRÜ AYNACIOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Genetik polimorfizm, sitokrom P450 2C19 (CYP2C19), omeprazol, Türk populasyonu. 1C YteMÖĞRCTİM KU1ULI), Genetic polymorphism, cytochrome P450 2C19 (CYP2C19), omeprazole, Turkish population. VI
  7. Yıl: 2000
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gaziantep Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 72

Özet

ÖZET Yüksek Lisans Tezi BİR TÜRK POPULASYONUNDA CYP2C19 VARYANTLARININ SIKLIĞI VE OMEPRAZOL METABOLİZMASI İLE FONKSİYONEL İLİŞKİSİ Ecz. Hatice Zühal ONGEN Gaziantep Üniversitesi-Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Anabilim Dalı Tez Yöneticisi Doç. Dr. A. Şükrü AYNACI OĞLU Mart 2000 Genetik polimorfizm, ilaç metabolizmasında rolü olan enzimlerin aktivitelerini etkileyen önemli bir faktördür. Polimorfik olduğu saptanan ve aktivitesi bireyler arası ve toplumlar arası önemli farklılık gösteren sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) enzimi omeprazol, S-mefenitoin, diazepam, amitriptilin, proguanil, siklofosfamid, moklobemid ve sitalopram gibi birçok ilacın metabolizmasına aracılık etmektedir. CYP2C19 aktivitesini belirleyen ve yavaş metabolizör fenotipten sorumlu en önemli iki mutasyon CYP2C19*2 (m1) ve CYP2C19*3 f/772/dir. CYP2C19*2, ekson 5'te 681 pozisyonunda, CYP2C19*3 ise ekson 4'de 636 pozisyonunda guanin->adenin değişiminden ibarettir. Son araştırmalarda çok daha az sıklıkta olmakla birlikte, bu mutasyonlara ek olarak 5 mutasyonun daha Avrupa toplumlarında yavaş metabolizmaya yol açtığı saptanmıştır. Bu çalışmanın amacı, Türk populasyonunda CYP2C19*2 (m1) ve CYP2C19*3 (m2) mutasyon sıklıklarının saptanması ve omeprazol kullanılarak fenotip-genotip ilişkisinin belirlenmesidir. Çalışmaya 57'si kadın, 61 'i erkek olmak üzere toplam 118 birey alındı. Fenotiplemede belirteç ilaç olarak 60mg'lık tek doz omeprazol kullanıldı. CYP2C19 aktivitesinin değerlendirilmesi ve fenotiplerin belirlenmesi amacıyla deneklere verilen omeprazol'ün (OMZ) ve onun bir metaboliti " olan hidroksiomeprazol'ün (OH-OMZ) plazma konsantrasyonları, yüksek performanslı likit kromatografisi (HPLC) yöntemiyle saptandı. Omeprazol/hidroksiomeprazol (OMZ/OH-OMZ) metabolik oranı 15'ten büyük olan bireyler yavaş metabolizör olarak kabul edildi. Kadınlar ve erkekler arasında plazma omeprazol ve hidroksiomeprazol konsantrasyonlarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Her bir bireyin kanlarından izole edilen DNA'larda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemi ile CYP2C19m1 ve m2 mutasyonları araştırıldı. CYP2C19*2 için 2 birey homozigot mutant, 19 birey heterozigot bulundu. CYP2C19*3 için yapılan genotiplemede ise sadece bir birey heterozigot olarak saptandı. CYP2C19*2 mutasyonu sıklığı %1.69; CYP2C19*1, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 için alel sıklıkları ise sırasıyla %89.83, %9.75 ve %0.42 olarak hesaplandı. Bulgularımıza göre Türk bireylerde CYP2C19 bakımından yavaş metabolizmadan genelde CYP2C19*2 aleli sorumludur. Ancak, m1 ve m2 mutasyonlar bakımından genotipik olarak hızlı metabolizör olan iki bireyin, fenotipik olarak yavaş metabolizör bulunması az rastlanan diğer mutasyonların ya da yeni bir mutasyonun yavaş metabolizmada rolünün olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle her iki bireyde de, ender rastlanan diğer CYP2C19 mutasyonlarının araştırılması, bunlar bulunmadığı takdirde yeni bir mutasyon yönünden baz ardışımı çalışmalarının yapılması uygun olacaktır. Bu çalışmada:.Yan etkilerinin azlığı ve tedavi indeksinin geniş olması nedeniyle omeprazol'ün rutin fenotiplemede güvenli bir belirteç ilaç olarak kullanılabileceği,.OMZ/OH-OMZ metabolik oranının, CYP2C19 aktivitesinin in vivo olarak değerlendirilmesinde bir indikatör olabileceği,.CYP2C19m1 mutasyonu dışındaki diğer mutasyonların da yavaş metabolizör fenotipten sorumlu olabileceği,.Gelecekte, ilaç tedavisinde optimum yararın elde edilmesinde rutin genotiplemenin önemli bir yeri olacağı sonucuna varıldı. II

Özet (Çeviri)

ABSTRACT M.S.Thesis FREQUENCY OF CYTOCHROME P450 2C19 (CYP2C19) VARIANTS IN A TURKISH POPULATION AND ITS FUNCTIONAL RELATIONSHIP WITH OMEPRAZOLE METABOLISM Ecz. Hatice Zühal ONGEN Gaziantep University-Institute of Health Sciences Department of Pharmacology Supervisor: Associate Professor A. Şükrü AYNACIO?LU MARCH-2000 Genetic polymorphism is an important factor which affect the activities of enzymes taking part in drug metabolism. The polymorphic cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) activity shows significant inter-individual and inter-ethnic variability. CYP2C19 contributes to metabolism of several drugs such as omeprazole, S-mephenytoin, diazepam, amitriptilin, cyclophosphamide, proguanil, moclobemide and citalopram. CYP2C19*2 (ml) and CYP2C19*3 {m2) are the most important mutations which determine the activity of CYP2C19 and which are responsible for the poor metabolizer phenotype. CYP2C19*2 and CYP2C19*3 consist of a guanine->adenine exchange at position 681 of exon 5 and position 636 of exon 4, respectively. The recent studies suggest that 5 additional mutations lead to the poor metabolism in European populations even though they are much less frequent. The aim of this study is to determine the frequency of mutations CYP2C19*2 (ml) and CYP2C19*3 (m2) in a Turkish population and to identify the genotype-phenotype relationship by using omeprazole. One hundred and eighteen healthy individuals (57 female and 61 male) were included into the study after their informed concent. Omeprazole (60 mg single dose) was used IVfor phenotyping as a test drug. In order to evaluate the activity of CYP2C19 and to identify the phenotypes, the plasma concentration of both omeprazole and it's metabolite hydroxyomeprazole, was determined by high performance liquid cromatography (HPLC). Subjects who had a metabolic ratio greater than 15 of omeprazole/hydroxyomeprazole (OMZ/OH-OMZ) were accepted as poor metabolizers. There was no difference in the plasma omeprazole and hydroxyomeprazole concentration of both male and female subjects. By using polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP) methods, CYP2C19 ml and m2 mutations were determined in the DNAs isolated from blood of each individual. Two subjects were determined to be homozygote and nineteen subjects to be heterozygote for CYP2C19*2. Only one subject was identified to be heterozygote for CYP2C19*3. The frequency of CYP2C19*2/*2 was found as 1.69% and the allel frequencies of CYP2C19*1, CYP2C19*2 and CYP2C19*3 were found as 89.83%, 9.75% and 0.42% respectively. Our findings suggest that the CYP2C19*2 allel is responsible for the poor metabolism in Turks. However, the fact that two genotypically extensive metabolizers were found to be phenotypically poor metabolizers means that either other rare or a new mutation is likely to have a potential role in the poor metabolism. Hence, it seems imperative that the other rare CYP2C19 mutations identified in both individuals be investigated and in the case that these can not be found sequencing studies be done with respect to a new mutation. Depending upon the results of the study it has been concluded that:. Omeprazole can be used as a safe test drug in the routine phenotyping since it has few side effects and a large therapeutic index;. OMZ/OH-OMZ metabolic ratio could be used as an indicator in the in vivo evaluation of the activity of CYP2C19; »Other mutations excluding CYP2C19 ml are responsible for poor metabolizer phenotype, too;. The routine genotyping might take an important role in the future in order to achieve optimum efficacy in drug therapy.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    90231

    Bir Türk populasyonunda sitokrom P-450 2C9 (CYP2C9) mutasyon sıklığının ve fenitoin kullanılarak genotip/fenotip korelasyonunun incelenmesi

    The Investigation of the frequency of cytchrome P-450 2C9 (CYP2C9) and the correlation between genotype/phenotype using phenytoin

    PINAR GÜZELBEY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2000

    Eczacılık ve FarmakolojiGaziantep Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. A. ŞÜKRÜ AYNACIOĞLU

  2. Tez No

    387810

    The effect of polymorphisms in cytochrome P450 2C9, cytochrome P450 4F2, epoxide hydrolase 1 and vitamin K epoxide reductase 1 on warfarin dose in Turkish patients

    Türk hastalar için varfarin dozu üzerinde sitokrom P450 2C9, sitokrom P450 4F2, epoksit hidroliz 1 ve vitamin K epoksit reduktaz 1 polimorfizmleri etkisi

    MAHMUT ÖZER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ECE GENÇ

    PROF. DR. RECEP SERDAR ALPAN

  3. Tez No

    193613

    Fenitoin tedavisinde genetik polimorfizmin önemi

    The importance of genetic polymorphism in phenytoin theraphy

    ZARİFE AYDAN ERGÜN ÖZKAYNAKÇI

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FİLİZ ONAT

  4. Tez No

    310307

    Akut st-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tanısı ile izlenilen hastalarda cyp2c19 gen mutasyon analizinin klopidogrel direnci ile ilişkisinin araştırılması

    Association between clopidogrel resistance and mutation of cyp2c19 gene in patients with st elevated acute myocardial infarction.

    ELNUR ISAYEV

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    KardiyolojiEge Üniversitesi

    Kardiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CEMİL GÜRGÜN

  5. Tez No

    511774

    Stent takılan hastalarda CYP2C19 gen polimorfizminin belirlenmesi

    The determination of CYP2C19 gene polymorphism in stent-inserted patients

    YASEMİN EKİNCİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    GenetikOndokuz Mayıs Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. EMİNE DIRAMAN

Geri Dön