Computational design of nanobodies targeting the neoantigens of oncogenic KRAS G12 mutations
Onkojenik KRAS G12 mutasyonlarının neoantijenlerini hedefleyen nanokorların hesaplamalı tasarımı
- Tez No: 902605
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ CİHANGİR YANDIM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyomühendislik, Moleküler Tıp, Biochemistry, Bioengineering, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoinformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 148
Özet
Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), kötü prognozu ve sınırlı tedavi seçenekleri ile en ölümcül kanserlerden biri olmaya devam etmektedir. KRAS mutasyonları, özellikle G12 sıcak nokta kalıntısındaki mutasyonlar, PDAC'deki en yaygın ve en erken gerçekleşen olaylar arasında yer almaktadır. Bu nedenle, KRAS tarafından oluşturulan neoantijenler, antikorlar kullanılarak tanı ve tedavi için potansiyel hedefler olarak önerilmiştir. Ancak, antikorlar büyük makromoleküllerdir ve PDAC'nın yoğun ve nabız atan mikroçevresinin oluşturduğu zorluklarla karşı karşıya kalmaktadırlar. Bu çalışma, antikorların çok daha küçük karşılıkları olan nanobody'lerin hesaplamalı tasarımını amaçlamaktadır. Bu makromoleküller, KRAS G12 neoantijenlerini hedefleme ve daha önce belirtilen zorlukların üstesinden gelme potansiyeline sahip olabilirler. Nanobody'lerin tasarımı için, KRAS neoantijenlerine bağlandığı bilinen T-Hücre Reseptörleri ve antikorlardan alınan tamamlayıcı-belirleyici bölgeler, stabil bir nanobody iskeletine yerleştirildikten sonra, bu belirleyici bölgelerin eklenmesiyle oluşturulan nanobody'lerin 3 boyutlu yapıları oluşturulmuş ve KRAS G12 peptit-HLA (İnsan lökosit antijeni) komplekslerine karşı bağlanma ilişkileri, moleküler docking ve moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak değerlendirilmiştir. Peptit-nanokor etkileşim enerjileri, Moleküler Mekanik Poisson-Boltzmann Yüzey Alanı (MM-PBSA) analizleri ile hesaplanmış ve daha ayrıntılı olarak“decomposition”analizleri ile incelenmiştir. In silico sonuçlarımız, nanobody-9'un KRAS G12D neoantijenine spesifik bağlanma ilişkisi gösterdiğini ve aynı zamanda wildtype KRAS'tan ortaya çıkabilecek olası peptitler için düşük bağlanma ilişkisini koruduğunu ortaya koymuştur. Burada sunulan bulgular, daha ileri in vitro ve in vivo doğrulama deneylerini gerektirmektedir. Gelecekteki araştırmalar, nanobody-9'un tanısal ve terapötik potansiyelini keşfederek, nihai hedef olarak klinik uygulamalara yönelik ilerlemeyi sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains as one of the deadliest cancers, with poor prognosis and limited treatment options. KRAS mutations, particularly on the hotspot residue G12, are among the most prevalent and earliest driver events in PDAC. Hence, neoantigens formed by KRAS have been proposed as potential targets for diagnosis and therapy by utilizing antibodies. However, antibodies are large macromolecules, and they face challenges posed by the dense and pulsating PDAC microenvironment. This study aims to computationally design much smaller counterparts of antibodies, which are known as nanobodies. These macromolecules could target KRAS G12 neoantigens and are potentially capable of overcoming the challenges mentioned earlier. To design the nanobodies, complementarity-determining regions (CDRs) from T-Cell-Receptors (TCRs) and antibodies, which are already known to bind KRAS neoantigens, were grafted onto a stable nanobody scaffold. The 3D structures of grafted nanobodies were then generated and evaluated for their binding affinities towards KRAS G12 peptide-HLA (Human leukocyte antigen) complexes by employing molecular docking and molecular dynamics simulations. Peptide-nanobody interaction energies were calculated using Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA) analyses and further examined through decomposition calculations. Our in silico results demonstrated specific binding affinity of nanobody-9 towards the KRAS G12D neoantigen whilst also maintaining low binding affinity for possible peptides likely to be arisen from wildtype KRAS. The findings presented here warrant further in vitro and in vivo validation experiments. Future research could explore nanobody-9's diagnostic and therapeutic potential, with the ultimate goal of advancing toward a clinical application.
Benzer Tezler
- A computational study investigating the communication network within proteins and the change in their dynamics upon ligand binding, mutation and post-translational modifications
Proteinler içindeki iletişim ağını ve ligand bağlama, mutasyon ve çeviri sonrası değişiklikler üzerindeki dinamiklerindeki değişimi inceleyen hesaplamalı bir çalışma
AYSİMA HACISÜLEYMAN
Doktora
İngilizce
2019
BiyofizikKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BURAK ERMAN
- Computational design of small organic molecules as enzyme mimics: Spirocyclic organocatalysts with high-level structural and electrostatic preorganization for transesterification reactions
Enzimleri mimik eden küçük organik moleküllerin hesapsal tasarımı: Transesterifikasyon tepkimeleri için yüksek seviye yapısal ve elektrostatik ön organizasyona sahip spirosiklik organokatalizörler
ZAHİDE MERVE TANYERİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Kimya MühendisliğiYeditepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
- Computational design of ammonium metal borohydrides
Amonyum metal borohidrürlerin hesaplamalı tasarımı
BARIŞ ÇAKIR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADEM TEKİN
- Computational design of a protein-based coenzyme A biosensor
Protein temelli bir koenzim A biyosensörünün hesaplamalı dizaynı
DİLŞAH NUR ELMACI
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyofizikSabancı ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Computational design of composite tubes and pressure vessels
Kompozit boruların ve basınçlı kapların hesaplamalı yöntemle tasarımı
K. AYŞE İLHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2001
Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. LEVEND PARNAS
PROF. DR. ÖMER GÜNDÜZ BİLİR