Role of reactive oxygen and nitrogen species in the pathogenesis and severity of COVİD-19, and the interaction between SARS-CoV-2 and PM2.5 in human bronchial epithelial organoids
COVID-19'un patogenezinde ve şiddetinde reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin rolü ve insan bronşiyal epitel organoidlerinde SARS-CoV-2 ile PM2.5 arasındaki etkileşim
- Tez No: 904816
- Danışmanlar: PROF. DR. HASAN BAYRAM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Göğüs Hastalıkları, Moleküler Tıp, Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Chest Diseases, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 157
Özet
Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) dünya çapında önemli mortalite ve morbiditeye neden olmuştur. Hastalık, pnömoniye, sitokin fırtınasına ve akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açabilecek artan inflamatuar durumla ilişkilidir. Çalışmalar, solunum yolu viral enfeksiyonlarının redoks dengesizliğine ve oksidatif strese neden olabileceğini önermektedir; ancak bu fenomenlerin COVID-19'un patogenezindeki rolü bilinmemektedir. Çalışmalar, partiküler madde (PM) de dahil olmak üzere artan hava kirletici seviyeleri ile COVID-19 morbidite ve mortalitesi arasında bir ilişki olduğunu bildirmiş olsa da altta yatan mekanizmalar net değildir. Çalışmalarımın amaçları şunlardır; (i) insan bronş epitel organoidlerinde (HBEO'larda), şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ve PM ≤ 2,5 µm'nin (PM2.5) reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve reaktif nitrojen türlerinin (RNS) üretimi ve aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırılması, hücre ölümü mekanizmalarında yer alan yolakların aktivasyonunun ve inflamatuar sitokinlerin salınımının incelenmesi ve (ii) ROS/RNS belirteçlerinin ve inflamasyonun COVID-19 hastalarının plazmasında doğrulanması. Bulgularım, PM2.5'in HBEO'larda SARS-CoV-2 viral yükünü arttırdığını göstermiştir; bu durum, ROS inhibitörü (N-asetil sistein, NAC) ve RNS (NG-Monometil-L-arginin asetat tuzu, L-NMMMA) inhibitörü tarafından tersine çevrilmiştir. Ayrıca PM2.5, HBEO'larda oksidatif/nitrosatif stresi indükleyerek Nükleer Faktör E2 ile İlgili Faktör 2/ Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (NFE2L2/KEAP1) yolunun aktivasyonuna yol açarak antioksidan genler NAD(P)H dehidrojenaz 1'i (NQO1) ve heme oksijenaz 1'i (HMOX1), bununla birlikte, pro-oksidan nitrik oksit sentaz 3 'ü (NOS3) uyarmıştır. ROS/RNS inhibitörleri oksidatif/nitrosatif stresin baskılanmasında etkili olmuştur. Son olarak PM2.5 ve SARS-CoV-2 ferroptoz ve apoptoz olmak üzere, hücre ölüm mekanizmalarını aktive etmiştir. COVID-19 hastalarından elde edilen plazmanın analizi, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda ROS/RNS ve inflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-8) üretiminin arttığını göstermiştir. Çalışma bulgularım SARS-CoV-2'nin oksidatif/nitrosatif stres içeren mekanizmalar yoluyla hücresel inflamasyona ve ölüme yol açabileceğini ve bunun PM2.5 tarafından indüklenebileceğini göstermektedir. Ayrıca 8-izoprostan (ROS göstergesi) ve nitrit (RNS göstergesi), COVID-19 şiddetinin belirlenmesinde yeni plazma biyobelirteçleri olarak kullanılabilir.
Özet (Çeviri)
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) has caused significant mortality and morbidity worldwide. The disease is associated with increased inflammatory status that can lead to pneumonia, cytokine storm, and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Studies suggest that respiratory viral infections may cause redox imbalance and oxidative stress; however, the role of these phenomena in the pathogenesis of COVID-19 is not known. Although an association between increased levels of air pollutants including particulate matter (PM) and COVID-19 morbidity and mortality has been reported, the underlying mechanisms are not clear. The aims of my studies were; (i) to investigate the effects of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and PM 2.5µm (PM2.5) on the production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), activation of pathways involved in cell death mechanisms, and the release of inflammatory cytokines in human bronchial epithelial organoids (HBEOs), and (ii) to validate markers of ROS/RNS and inflammation in plasma of COVID-19 patients. My study findings demonstrated that PM2.5 increased SARS-CoV-2 viral load in HBEOs, which was prevented by inhibitors of ROS (N-acetyl cysteine, NAC) and RNS (NG-Monomethyl-L-arginine acetate salt, L-NMMMA). Furthermore, PM2.5 induced oxidative/nitrosative stress in HBEOs that led to activation of the Nuclear Factor E2-Related Factor 2/ Kelch-like ECH-associated protein 1 (NFE2L2/KEAP1) pathway stimulating antioxidant genes NAD(P)H dehydrogenase (NQO1), and heme oxygenase 1 (HMOX1) together with pro-oxidant nitric oxide synthase 3 (NOS3). ROS/RNS inhibitors were effective in the suppression of oxidative/nitrosative stress. Finally, PM2.5 and SARS-CoV-2 activated the cell death mechanisms including ferroptosis and apoptosis in HBEOs. The analysis of plasma obtained from COVID-19 patients showed increased production of ROS/RNS and inflammatory cytokines (IL-6, IL-8), especially in severe patients. My study findings suggest that SARS-CoV-2 can lead to cellular inflammation and death by mechanisms involving oxidative/nitrosative stress and that this can be induced by ambient PM2.5. Moreover, 8-isoprostane (ROS indicator) and nitrite (RNS indicator) can be used as novel plasma biomarkers in the severity of COVID-19.
Benzer Tezler
- Deneysel glokom modelinde karotenoidin retina yapı ve fonksiyonu üzerine etkisi
The effect of carotenoid on retinal structure and function in experimental glaucoma model
AYŞEGÜL ÇÖRT
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
BiyokimyaAkdeniz ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLTEKİN YÜCEL
- Benign paroksismal pozisyonel vertigoda oksidatif stres ve inflamatuar mediatörlerin rolü
The role of oksidative stress and inflammatory mediators in benign paroxysmal positional vertigo
MEHMET TAYLAN GÜÇLÜTÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
Kulak Burun ve BoğazMersin ÜniversitesiKulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT ÜNAL
- Pinealektomi ve eksojen melatoninin sıçanlarda α-naftiltiyoüre tarafından ı̇ndüklenen pulmoner ödem üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of pinealectomy and exogenous melatonin on pulmonary edema induced BY α-naphtylthiourea in RATS
MOHAMMED RAED ABDULLAH AL GBURI
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaKarabük ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET DEMİR
- X ışınlama ile indüklenen testiküler hasarda amniyon membranı kökenli mezenkimal kök hücrelerin oksidatif ve endoplazmik retikulum stresi mekanizmalarına etkisi
Effects of amnion membrane derived mesenchymal stem cells on oxidative and endoplasmic reticulum stress mechanisms in X- irradiation induced testicular damage
BÜŞRA ÇETİNKAYA ÜN
Doktora
Türkçe
2020
Histoloji ve EmbriyolojiZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERYEM AKPOLAT FERAH
PROF. DR. YUSUFHAN YAZIR
- Kırım kongo kanamalı ateş hastalığında oksidatif, nitrozatif ve glikozatif stres düzeyleri
Oxidative, nitrosative and glucosative stress levels in crimean congo hemorrhagic fever
SERPİL ERŞAN