Geri Dön

Role of reactive oxygen and nitrogen species in the pathogenesis and severity of COVİD-19, and the interaction between SARS-CoV-2 and PM2.5 in human bronchial epithelial organoids

COVID-19'un patogenezinde ve şiddetinde reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin rolü ve insan bronşiyal epitel organoidlerinde SARS-CoV-2 ile PM2.5 arasındaki etkileşim

  1. Tez No: 904816
  2. Yazar: NUR KONYALILAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HASAN BAYRAM
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Göğüs Hastalıkları, Moleküler Tıp, Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Chest Diseases, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 157

Özet

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) dünya çapında önemli mortalite ve morbiditeye neden olmuştur. Hastalık, pnömoniye, sitokin fırtınasına ve akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açabilecek artan inflamatuar durumla ilişkilidir. Çalışmalar, solunum yolu viral enfeksiyonlarının redoks dengesizliğine ve oksidatif strese neden olabileceğini önermektedir; ancak bu fenomenlerin COVID-19'un patogenezindeki rolü bilinmemektedir. Çalışmalar, partiküler madde (PM) de dahil olmak üzere artan hava kirletici seviyeleri ile COVID-19 morbidite ve mortalitesi arasında bir ilişki olduğunu bildirmiş olsa da altta yatan mekanizmalar net değildir. Çalışmalarımın amaçları şunlardır; (i) insan bronş epitel organoidlerinde (HBEO'larda), şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) ve PM ≤ 2,5 µm'nin (PM2.5) reaktif oksijen türlerinin (ROS) ve reaktif nitrojen türlerinin (RNS) üretimi ve aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırılması, hücre ölümü mekanizmalarında yer alan yolakların aktivasyonunun ve inflamatuar sitokinlerin salınımının incelenmesi ve (ii) ROS/RNS belirteçlerinin ve inflamasyonun COVID-19 hastalarının plazmasında doğrulanması. Bulgularım, PM2.5'in HBEO'larda SARS-CoV-2 viral yükünü arttırdığını göstermiştir; bu durum, ROS inhibitörü (N-asetil sistein, NAC) ve RNS (NG-Monometil-L-arginin asetat tuzu, L-NMMMA) inhibitörü tarafından tersine çevrilmiştir. Ayrıca PM2.5, HBEO'larda oksidatif/nitrosatif stresi indükleyerek Nükleer Faktör E2 ile İlgili Faktör 2/ Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (NFE2L2/KEAP1) yolunun aktivasyonuna yol açarak antioksidan genler NAD(P)H dehidrojenaz 1'i (NQO1) ve heme oksijenaz 1'i (HMOX1), bununla birlikte, pro-oksidan nitrik oksit sentaz 3 'ü (NOS3) uyarmıştır. ROS/RNS inhibitörleri oksidatif/nitrosatif stresin baskılanmasında etkili olmuştur. Son olarak PM2.5 ve SARS-CoV-2 ferroptoz ve apoptoz olmak üzere, hücre ölüm mekanizmalarını aktive etmiştir. COVID-19 hastalarından elde edilen plazmanın analizi, özellikle şiddetli hastalığı olanlarda ROS/RNS ve inflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-8) üretiminin arttığını göstermiştir. Çalışma bulgularım SARS-CoV-2'nin oksidatif/nitrosatif stres içeren mekanizmalar yoluyla hücresel inflamasyona ve ölüme yol açabileceğini ve bunun PM2.5 tarafından indüklenebileceğini göstermektedir. Ayrıca 8-izoprostan (ROS göstergesi) ve nitrit (RNS göstergesi), COVID-19 şiddetinin belirlenmesinde yeni plazma biyobelirteçleri olarak kullanılabilir.

Özet (Çeviri)

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) has caused significant mortality and morbidity worldwide. The disease is associated with increased inflammatory status that can lead to pneumonia, cytokine storm, and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Studies suggest that respiratory viral infections may cause redox imbalance and oxidative stress; however, the role of these phenomena in the pathogenesis of COVID-19 is not known. Although an association between increased levels of air pollutants including particulate matter (PM) and COVID-19 morbidity and mortality has been reported, the underlying mechanisms are not clear. The aims of my studies were; (i) to investigate the effects of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and PM  2.5µm (PM2.5) on the production of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), activation of pathways involved in cell death mechanisms, and the release of inflammatory cytokines in human bronchial epithelial organoids (HBEOs), and (ii) to validate markers of ROS/RNS and inflammation in plasma of COVID-19 patients. My study findings demonstrated that PM2.5 increased SARS-CoV-2 viral load in HBEOs, which was prevented by inhibitors of ROS (N-acetyl cysteine, NAC) and RNS (NG-Monomethyl-L-arginine acetate salt, L-NMMMA). Furthermore, PM2.5 induced oxidative/nitrosative stress in HBEOs that led to activation of the Nuclear Factor E2-Related Factor 2/ Kelch-like ECH-associated protein 1 (NFE2L2/KEAP1) pathway stimulating antioxidant genes NAD(P)H dehydrogenase (NQO1), and heme oxygenase 1 (HMOX1) together with pro-oxidant nitric oxide synthase 3 (NOS3). ROS/RNS inhibitors were effective in the suppression of oxidative/nitrosative stress. Finally, PM2.5 and SARS-CoV-2 activated the cell death mechanisms including ferroptosis and apoptosis in HBEOs. The analysis of plasma obtained from COVID-19 patients showed increased production of ROS/RNS and inflammatory cytokines (IL-6, IL-8), especially in severe patients. My study findings suggest that SARS-CoV-2 can lead to cellular inflammation and death by mechanisms involving oxidative/nitrosative stress and that this can be induced by ambient PM2.5. Moreover, 8-isoprostane (ROS indicator) and nitrite (RNS indicator) can be used as novel plasma biomarkers in the severity of COVID-19.

Benzer Tezler

  1. Deneysel glokom modelinde karotenoidin retina yapı ve fonksiyonu üzerine etkisi

    The effect of carotenoid on retinal structure and function in experimental glaucoma model

    AYŞEGÜL ÇÖRT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    BiyokimyaAkdeniz Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLTEKİN YÜCEL

  2. Benign paroksismal pozisyonel vertigoda oksidatif stres ve inflamatuar mediatörlerin rolü

    The role of oksidative stress and inflammatory mediators in benign paroxysmal positional vertigo

    MEHMET TAYLAN GÜÇLÜTÜRK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    Kulak Burun ve BoğazMersin Üniversitesi

    Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MURAT ÜNAL

  3. Pinealektomi ve eksojen melatoninin sıçanlarda α-naftiltiyoüre tarafından ı̇ndüklenen pulmoner ödem üzerine etkilerinin araştırılması

    Investigation of the effects of pinealectomy and exogenous melatonin on pulmonary edema induced BY α-naphtylthiourea in RATS

    MOHAMMED RAED ABDULLAH AL GBURI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyokimyaKarabük Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET DEMİR

  4. X ışınlama ile indüklenen testiküler hasarda amniyon membranı kökenli mezenkimal kök hücrelerin oksidatif ve endoplazmik retikulum stresi mekanizmalarına etkisi

    Effects of amnion membrane derived mesenchymal stem cells on oxidative and endoplasmic reticulum stress mechanisms in X- irradiation induced testicular damage

    BÜŞRA ÇETİNKAYA ÜN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Histoloji ve EmbriyolojiZonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MERYEM AKPOLAT FERAH

    PROF. DR. YUSUFHAN YAZIR

  5. Kırım kongo kanamalı ateş hastalığında oksidatif, nitrozatif ve glikozatif stres düzeyleri

    Oxidative, nitrosative and glucosative stress levels in crimean congo hemorrhagic fever

    SERPİL ERŞAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaCumhuriyet Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVTAP BAKIR