Kronik hafif stres modelinin dişi ve erkek sıçanlarda kinürenin metabolitleri ve nmda reseptörü üzerine etkisi
The effect of the chronic mild stress model on kynurenine metabolites and the nmda receptor in female and male rats
- Tez No: 912863
- Danışmanlar: PROF. DR. PINAR AKAN, DOÇ. DR. SERVET KIZILDAĞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Tıbbi Biyoloji, Biology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinirbilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Depresyon, kadınlarda erkeklere göre iki kat daha yaygın olarak görülür. Kadınların depresyona yatkınlığının biyolojik mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. İleri sürülen depresyon mekanizmaları, depresyonda gözlenen cinsiyet farkını net olarak açıklayamamaktadır. Major depresyonda, inflamatuvar mekanizmaların ve triptofan metabolizmasının önemli rol oynadığını düşünülmektedir. Depresyon hastalarında arttığı gösterilen proinflamatuvar sitokinlerin, triptofandan kinürenin sentezini katalize eden indolamin2,3-dioksijenaz(IDO) sentezini indüklediği gösterilmiştir. IDO enziminin artmasıyla, N-metil-D-aspartat(NMDA) reseptör antagonisti kinürenik asit(KİNA) ve NMDAR agonisti kinolinik asit(KLNA) arasındaki dengenin bozulması sonucunda, NMDAR'ların aşırı uyarılmasının depresyon patogenezinde etkili olduğu öne sürülmüştür. Kadın depresyon hastalarında proinflamatuvar sitokinlere daha sık rastlanması ve cinsiyet hormonlarının kinürenin yolağı enzimleri üzerindeki etkisi sebebiyle bu mekanizmanın kadınlardaki depresyon patobiyolojisinde daha etkili olduğunu ve cinsiyete bağlı farklılıkların temelini oluşturabileceğini öne sürülebilir. Klinik araştırmalarda, depresyonda triptofan metabolizmasının ve NMDAR'ların rolüne dair bulgular olsa da cinsiyet farkının araştırıldığı az sayıda çalışma bulunmaktadır. Hem sağlıklı kadınlarda, hem de depresyondaki kadınlarda, serumda KİNA, KLNA seviyeleri ile Kinürenik asit/3-Hidroksi-Kinürenin(KİNA/3-HK), Kinürenik asit/KinolinikAsit(KİNA/KLNA) oranlarının erkeklerden daha düşük olduğu gösterilmiştir. Kronik hafif stres uygulanan erkek rodentlerde, beyinde proinflamatuvar sitokinlerin ve IDO'nun arttığı, buna bağlı olarak da KLNA seviyelerinin arttığı gözlemlenmiştir. Dişi rodentler kullanılarak yapılan benzer çalışmalar bulunmadığından, kronik stresin dişilerin beyninde bu metabolitleri nasıl değiştirdiği bilinmemektedir. Çalışmamızda özgün bir hipotez olarak“Kronik hafif stres modeli uygulanan sıçanların beyin dokusunda KİNA/KLNA oranının, dişi sıçanlarda erkeklere göre daha fazla azalacağı, bu değişimin NMDAR altbirimlerinin ifadesini etkileyerek depresyon benzeri semptomlarla ilişkili olacağı”hipotezi ileri sürülmüştür. Projede, 16 erkek ve 16 dişi Wistar albino sıçan kullanılarak, kronik hafif stres depresyon modeli oluşturuldu. Depresyon benzeri bulguların gelişimi sükroz tüketim ve zorunlu yüzme testleri ile izlendi. Açık alan testi ve yükseltilmiş labirent testi ile anksiyete benzeri davranışlar, sosyal etkileşim testi ile sosyal davranışlardaki değişimler, obje tanıma testi ile öğrenme ve bellek işlevleri değerlendirildi. Prefrontal korteks, hipokampüs ve striatumda, NMDA altbirimleri Grin1, Grin2a ve Grin2b genlerinin mRNA ekspresyonları GZ-PZR ile değerlendirildi ve bu genlerin ekspresyonlarındaki strese bağlı değişimlerin beyin bölgesine özgü olduğu ortaya kondu. Gen ekspresyonlarında cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmedi. Plazma ve beyin bölgelerinde kinürenin metabolitlerinin düzeyleri LC-MS/MS ile belirlendi. Kronik stresin, plazma ve beyin bölgelerindeki kinürenin yolağı metabolit düzeylerini bölgeye ve cinsiyete bağlı olarak farklı şekilde etkilediği bulundu.
Özet (Çeviri)
Depression is twice as common in women as in men, but the biological mechanisms underlying this susceptibility are not fully understood. Proposed mechanisms do not adequately explain the observed gender differences. In major depression, inflammatory mechanisms and tryptophan metabolism are thought to play significant roles. Proinflammatory cytokines, elevated in patients with depression, induce indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), an enzyme that catalyzes the synthesis of kynurenine from tryptophan. This disrupts the balance between kynurenic acid (KYNA), an NMDA receptor antagonist, and quinolinic acid (QUIN), an NMDA receptor agonist, potentially contributing to depression. Proinflammatory cytokines are more frequently observed in female patients, and sex hormones' effects on kynurenine pathway enzymes suggest this mechanism may be more influential in women's depression and could underlie gender differences. Clinical studies have shown evidence for the role of tryptophan metabolism and NMDA receptors in depression, but research on gender differences remains limited. Studies show that healthy women and women with depression have lower serum levels of KYNA, QUIN, and lower KYNA/3-HK and KYNA/QUIN ratios compared to men. In male rodents subjected to chronic mild stress, increased proinflammatory cytokines and IDO activity were observed, leading to higher QUIN levels. However, similar studies in female rodents are lacking, leaving the impact of chronic stress on the female brain unknown. This study hypothesized that“In rats subjected to chronic mild stress, the KYNA/QUIN ratio in brain tissue will decrease more significantly in females than in males, affecting NMDA receptor subunit expression and contributing to depression-like symptoms.”Using 16 male and 16 female Wistar albino rats, a chronic mild stress model was established. Depression-like symptoms were monitored with sucrose consumption and forced swim tests. Anxiety-like behaviors were assessed using open field and elevated plus maze tests, while social and cognitive functions were evaluated with social interaction and object recognition tests. Gene expression of NMDA subunits Grin1, Grin2a, and Grin2b in the prefrontal cortex, hippocampus, and striatum was assessed using RT-PCR. Stress-induced changes in gene expression were region-specific but not gender-specific. LC-MS/MS analysis revealed that chronic stress affected kynurenine pathway metabolites in plasma and brain regions differently, depending on region and gender.
Benzer Tezler
- Preklinik kimyasal sistit modelinde alfa-linolenik asit ve tarantula cubensis ekstrakt'ının etkinliğinin klinik pratikte kullanılan hyaluronik asit ile karşılaştırılması
Comparison of the effectiveness of alpha-linolenic acid and tarantula cubensis extract with hyaluronic acid used in clinical practice in the pre-clinical chemical cystitis model
MEHMET YILDIZ
- Kronik egzersizin sıçanlarda periferik kan Hematopoetik kök hücre populasyonu üzerine etkileri
The Effect of chronic exercise on rats peripheral blood hemotopoieticprogenitor cells
CANAN DİNÇER
Doktora
Türkçe
1998
Fizyolojiİstanbul ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP AYDIN
PROF. DR. ABİDİN KAYSERİLİOĞLU
- Computational fluid dynamics studies for a spouted bed nuclear fuel coater
Taşkın yatak nükleer yakıt kaplayıcı için hesaplamalı akışkanlar dinamiği çalışmaları
SENEM ŞENTÜRK LÜLE
Doktora
İngilizce
2012
Nükleer MühendislikHacettepe ÜniversitesiNükleer Enerji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÜNER ÇOLAK
- Ratlarda oluşturulan kronik hafif stres modelinde hipokampal nöronlarda agomelatinin apopitoz, kalsiyum sinyali ve oksidatif stres üzerine etkisi
The effect of agomelatine on apoptosis, calcium signal and oxidative stress in hippocampal neurons in the model of depression in rats
GÜLİN ÖZDAMAR ÜNAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
PsikiyatriSüleyman Demirel ÜniversitesiRuh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. ARİF DEMİRDAŞ
- Kronik öngörülmeyen stres depresyon modelinde hipokampal nöronlarda erken yaşam stresinin, ketamin ve fluoksetin tedavilerinin sırt1, MİRNA-34A, NLRP3 yolağı ve BDNF, NR2 düzeyleri üzerine etkisi
Effects of Early Life Stress, Ketamine and Fluoxetine Treatments on SIRT1, MİRNA34A, NLRP3 Pathway and BDNF, NR2 Levels in Hippocampal Neurons in The Chronic Unpredictable Stress Depression Model
FEYZA DÖNMEZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
PsikiyatriSüleyman Demirel ÜniversitesiRuh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLİN ÖZDAMAR ÜNAL