Geri Dön

Targeting ARID1A: Leveraging synthetic lethality as a therapeutic strategy in breast cancer through CRISPR screening

ARID1A Hedefleme: CRISPR tarama yoluyla meme kanserinde sentetik letaliteyi terapötik bir strateji olarak kullanma

  1. Tez No: 918095
  2. Yazar: ELİF GÜZAR
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖZDE KORKMAZ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 126

Özet

Meme kanseri, genetik ve moleküler çeşitliliğiyle dünya genelinde en yaygın ve zorlu malignitelerden biridir. Meme kanseri ile ilişkili birçok genetik değişiklik arasında, ARID1A genindeki mutasyonlar, hastalığın ilerlemesi ve tedaviye direnç mekanizmalarındaki rolleriyle dikkat çekmektedir. ARID1A, kromatin yeniden düzenleme, gen ekspresyonu düzenleme ve DNA onarımı süreçlerinde kritik bir tümör baskılayıcı gen olarak görev yapar. ARID1A'daki işlev kaybı mutasyonları tüm meme kanserlerinin yaklaşık %2,5'inde görülmekle birlikte, bu oran metastatik ve geleneksel tedavilere dirençli vakalarda %12'ye kadar çıkmaktadır. Tümör baskılayıcı genlerin kanser hücrelerinde doğrudan hedeflenmesinin zorluğu göz önüne alındığında, ARID1A'nın fonksiyon kaybını tedavi için kullanmayı amaçlayan en umut verici strateji, bu gen için sentetik ölümcül ortakların belirlenmesidir. Bu tezdeki amaç, ARID1A nakavt ve vahşi tip hücreleri kullanarak EPIKOL taraması yapmak, ARID1A'nın sentetik ölümcül ortaklarını belirlemek ve bunlar arasındaki fonksiyonel ilişkileri incelemektir. Çalışmada, CRISPR-Cas9 taraması yapılarak, ARID1A yetersizliğine özgü zayıflıklar sistematik olarak ortaya çıkarılmıştır. Bu araştırma, NOC2L, SMARCB1 ve TRRAP'i, ARID1A mutant meme kanseri hücrelerindeki en umut verici sentetik ölümcül etkileşimler olarak tanımlamıştır. Bu genlerin her biri, hem 2D hem de 3D in vitro modellerde önemli etkiler göstermiştir. Özellikle, kromatin yeniden düzenleme ve TP53 yolunun önemli bir düzenleyicisi olan NOC2L, kritik bir zayıflık olarak öne çıkmıştır. NOC2L'nin kaybı, hücre çoğalmasında belirgin azalma, koloni oluşumunda bozulma ve sferoid büyümesinde engellenme ile sonuçlanmıştır. SWI/SNF kompleksi içinde yer alan bir tümör baskılayıcı olan SMARCB1 ve histon asetiltransferaz komplekslerinin bir bileşeni olan TRRAP, hücre çoğalmasını ve 3D sferoid gelişimini bozarak önemli sentetik ölümcül etkiler göstermiştir. Bu bulgular, NOC2L, SMARCB1 ve TRRAP'in ARID1A yetersizliğine sahip kanserlerde önemli zayıflıklar olduğunu ve özellikle NOC2L'nin güçlü bir terapötik hedef olarak öne çıktığını göstermektedir. Bu çalışma, ARID1A yetersizliği olan ve geleneksel tedavilere dirençli kanserler için potansiyel terapötik stratejiler geliştirilmesine yönelik değerli bilgiler sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Breast cancer is one of the most common and challenging malignancies worldwide, characterized by significant genetic and molecular diversity. Among the numerous genetic alterations associated with breast cancer, mutations in the ARID1A gene have gained attention for their role in disease progression and resistance to treatment. ARID1A serves as a crucial tumor suppressor gene, playing a central role in chromatin remodeling (CR), gene expression regulation, and DNA repair. Inactivating mutations in ARID1A occur in approximately 2.5% of all breast cancers, but this prevalence increases to around 12% in metastatic cases that are resistant to conventional therapies. Due to the challenges associated with directly targeting tumor suppressor genes in cancer cells, identifying synthetic lethal partners for ARID1A has become a promising strategy to exploit its functional loss for therapeutic benefit. The aim of this thesis was to leverage ARID1A knockout and wild-type breast cancer cells to conduct CRISPR screening targeting epigenetic factors, with the goal of identifying synthetic lethal partners of ARID1A and exploring the functional relationships between them. The study integrated CRISPR-Cas9 screening to systematically uncover vulnerabilities specific to ARID1A-deficient cells. This research identified NOC2L, SMARCB1, and TRRAP as the most promising synthetic lethal interactions in ARID1A-mutant breast cancer cells, demonstrating significant effects in both 2D and 3D in vitro models. NOC2L, a key regulator of CR and the TP53 pathway, emerged as a particularly critical vulnerability, with its loss significantly reducing proliferation, impairing colony formation, and inhibiting spheroid growth. SMARCB1, a tumor suppressor within the SWI/SNF complex, and TRRAP, a component of HAT complexes, also exhibited substantial synthetic lethal effects, disrupting cell proliferation and 3D spheroid development. These findings highlight NOC2L, SMARCB1, and TRRAP as essential vulnerabilities in ARID1A-deficient cancers, with NOC2L emerging as a compelling therapeutic target. This study offers valuable insights into potential therapeutic strategies for ARID1A-deficient cancers, particularly those resistant to conventional treatments.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    911808

    Akut lenfoblastik lösemide ARID1A ve EZH2 arasında sentetik letal interaksiyon ilişkisinin araştırılması

    Investigation of synthetic lethal interaction between ARID1A and EZH2 in acute lymphoblastic leukemia

    AKINCAN KOLUMAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Tıbbi BiyolojiAydın Adnan Menderes Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHTAP KILIÇ EREN

  2. Tez No

    911640

    Kanserde heterojenite ve klinik önemi

    Heterogeneity in cancer and clinical signifigance

    TEKİNCAN ÇAĞRI AKTAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    OnkolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Onkoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HATİCE NUR OLGUN

  3. Tez No

    683693

    Türkiye'de ailesel multipl miyelom hastalarının tespiti ve ailesel yatkınlığa sebep olan genetik varyantların araştırılması

    Detection of familial multiple myeloma cases and investigation of predisposing genetic variants in turkey

    ERMAN AKKUŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    HematolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL BEKSAÇ

  4. Tez No

    872709

    Sıçanlarda spermatogenezis ile ilgili düzenleyici genlerin tanımlanması ve moleküler mekanizmalarının araştırılması

    Identification of the regulatory genes related with spermatogenesis and investigation of their molecular mechanisms in rats

    MUHAMMETNUR TEKAYEV

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    GenetikSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HALİME TUBA CANBAZ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ABU SHAMEEM MD. SAADAT KHANDAKAR

  5. Tez No

    508324

    Osteosarkomda ARID3A, PTEN ve AKT1 arasındaki olası etkileşimin incelenmesi

    The investigation of possible interactions between ARİD3A, PTEN and AKI1 in osteosarcoma

    AMANI KANJO

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Tıbbi BiyolojiGaziantep Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ABU SHAMEEM MD SAADAT KHANDAKAR

Geri Dön