Reconstruction of human tissue-specific genome-scale metabolic models for therapeutic applications
Tedavisel uygulamalar için insan dokusuna özgü genom-ölçekli metabolik modellerin kurulması
- Tez No: 920216
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Sistem biyolojisi, Systems biology
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmanın amacı, beyin, karaciğer ve pankreas dahil olmak üzere farklı insan dokularının genom-ölçekli metabolik modeller (GEM'ler) ve bunların tedavisel uygulamaları kullanılarak incelenmesidir. Beyin hücresine özgü GEM'ler, tek-hücre transkriptom verilerine dayanarak yapılandırıldı ve nöronlar, astrositler, mikroglia ve oligodendrositler arasındaki hücreler arası reaksiyonlar, birleşik bir beyin modeli olan iHumanBrain2690'ı oluşturmak için eklendi. Bu beyin ağları, glikoz, keton cisimleri ve oksijen değişiminde metabolik değişiklikleri ve haberci metabolitleri tahminde kullanıldı. Glikoz takviyesi, glikolizdeki alt sistemlerin aktivitelerini artırdı ve keton cisimleri, TCA döngüsü ve oksidatif fosforilasyondaki aktiviteleri yükseltti. Haberci metabolit analizi, L-karnitin ve araşidonatı, multipl sklerozda sırasıyla gri ve beyaz cevher mikroglialarındaki en yüksek haberci metabolitler olarak tanımladı. Şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) karaciğer metabolizması üzerindeki etkisi, insan hepatositleri ve SARS-CoV-2'nin entegre GEM'leri kullanılarak araştırıldı. Hesaplamalı yaklaşımlar, yağ asidi, gliserofosfolipid, sfingolipid, kolesterol ve folat metabolizmaları, safra asidi biyosentezi ve karnitin mekiklerinde olası virüs kaynaklı hepatoselüler yeniden programlamayı ortaya çıkardı. Reaksiyon kaldırma analizi, glikoliz, oksidatif fosforilasyon, purin metabolizması ve reaktif oksijen türleri detoksifikasyon alt sistemlerinde kritik reaksiyonlar sağladı. Tek hücreli transkriptom verileri, tek-hücre detayında diyabetsiz ve tip 2 diyabet (T2D) durumlarında alfa, beta, delta ve pankreas polipeptit hücreleri için içeriğe-özgü GEM'ler üretmek için kullanıldı. Bilgisayar ortamında analiz, diyabetsiz ve T2D pankreas hücrelerindeki metabolik aktivitelerin araştırılması için gerçekleştirildi. Metabolik ağlara glikoz ve oksijen alımlarını değiştirerek hipoglisemi, hiperglisemi ve hipoksi çeşitli hücresel alt sistemlerdeki metabolik aktivitelerde değişikliklere yol açtı. Birlikte ele alındığında, tek ve entegre GEM'ler sağlık ve hastalıkta çeşitli insan dokularındaki karmaşık metabolizmayı açıklamamıza yardımcı olur.
Özet (Çeviri)
The objective of this study is the investigation of different human tissues including brain, liver and pancreas by using genome-scale metabolic models (GEMs) and their therapeutic applications. Brain cell-specific GEMs were reconstructed based on single-cell transcriptome data and the intercellular reactions between neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes were added to generate a combined brain model, iHumanBrain2690. These brain networks were used in the prediction of metabolic alterations in glucose, ketone bodies and oxygen change and reporter metabolites. Glucose supplementation increased the subsystems' activities in glycolysis and ketone bodies elevated those in the TCA cycle and oxidative phosphorylation. Reporter metabolite analysis identified L-carnitine and arachidonate as the top reporter metabolites in grey and white matter microglia in multiple sclerosis, respectively. The effect of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) on liver metabolism was investigated using integrated GEMs of human hepatocytes and SARS-CoV-2. Computational approaches unraveled possible virus-induced hepatocellular reprogramming in fatty acid, glycerophospholipid, sphingolipid, cholesterol, and folate metabolisms, bile acid biosynthesis, and carnitine shuttle among others. Reaction knockout analysis provided critical reactions in glycolysis, oxidative phosphorylation, purine metabolism, and reactive oxygen species detoxification subsystems. The single-cell transcriptome data was used to generate context-specific GEMs for alpha, beta, delta and pancreatic polypeptide cells for non-diabetic and type 2 diabetes (T2D) states at single-cell resolution. The in silico analysis was performed for the investigation of metabolic activities in non-diabetic and T2D pancreatic cells. By altering glucose and oxygen uptakes to the metabolic networks, hypoglycemia, hyperglycemia and hypoxia led to changes in metabolic activities in various cellular subsystems. Taken together, single and integrated GEMs help us elucidate complex metabolism in various human tissues in health and disease.
Benzer Tezler
- Metagenom birleştirme teknikleri kullanarak, arkeolojik insan örneklerinden antik mikroorganizma genomlarının eldesi
Reconstruction of ancient microorganism genomes from archaeological human samples using metagenomic assembly techniques
FURKAN KÜRŞAT ÖZER
- Reconstruction of tissue-specific protein-protein interaction sub-networks to improve prediction accuracy of bioinformatics tools
Biyoinformatik araçların tahmin doğruluğunu geliştirmek için dokuya özgü protein-protein etkileşim ağlarının oluşturulması
NİLÜFER ÇAKIR
- Üç boyutlu biyo yazıcı ile kompleks geometride büyük ölçekli insan damar doku eldesi
3D bioprinting of complex and large-scale human vessel tissue substitute
LEVENT AYDIN
- Yeniden yüzlendirmede kullanılan metotların karşılaştırmalı analizi
Comparative analysis of the methods in facial reconsturction
MUHAMMET SAMET SEVİNÇER
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Ankara ÜniversitesiAdli Bilimler Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
Yükleniyor...
