Design, synthesis and anticancer activity of some 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole derivatives
2,5-disubstitüe 1,3,4-oksadiazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve antikanser aktivitesi
- Tez No: 920915
- Danışmanlar: PROF. DR. MERİÇ KÖKSAL AKKOÇ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 246
Özet
Rac ile ilişkili C3 botulinum toksini substratı 1 (Rac1), hayati fizyolojik fonksiyonlarda rol oynayan guanozin trifosfat fosfohidrolazlar (GTPazlar) ailesine aittir. Rac1'in hiper aktivasyonu ve aşırı ekspresyonunun birçok farklı tümör tipinde agresif büyüme ve diğer malignant karakteristiklerle bağlantılı olduğu bildirilmiştir. Kanser prognozunda Rac1 ilişkili kanıtların artması, Rac1 hedefli bileşiklerin geliştirilmesine ilgiyi artırmaktadır. Rac1 aktivasyonunun önlenmesi amacıyla Rac1 ve Tiam1 arasındaki etkileşmeleri temel alarak gerçekleştirilen patentli çalışmalarda, antikanser aktiviteye sahip 2,5-disübstitüe-1,3,4-oksadiazol ve 1,2,4-oksadiazol yapısında bileşikler saptanmıştır. Bu çalışmada, literatürde mevcut Rac1 inhibitörlerin etkileştiği hidrofobik cebe uygun temel farmakofor özellikler belirlenerek yeni inhibitörlerin rasyonel tasarımı gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin sentezinde, iki farklı 5-sübstitue-1,3,4-oksadiazol-2-tiyon halka yapısı üzerinden 2 numaralı konumdan farklı uzunlukta ara zincir oluşturarak çeşitli piperazin amitlerinin sübstitüsyonu gerçekleştirilmiştir. Spektral yöntemlerle yapıları kanıtlanan tüm bileşiklerin sitotoksik etkileri, meme kanser (MCF-7) ve sağlıklı meme hücre hattında (MCF-12A) MTT testi kullanılarak belirlenmiştir. Sitotoksisite taraması sonucunda, en aktif türevler, bileşik 6f, 6h, 7c, 7f ve 8e olarak belirlenmiştir (IC50= 9-19 µM). Seçilen bileşiklerle Rac1 proteinin moleküler boyutta olan etkileşimlerini incelenmek için MCF-7 hücrelerinde Rac1 aktivite pull-down testi uygulanmıştır. Bileşiklerden en iyi sonuç gösteren 7c %81 ve 7f %78 Rac1 inhibisyonu için selektif bir inhibitör olan NSC23766'a (%82) çok yakın inhibisyon değeri göstermiştir. Bileşiklerin Rac1 protein ile etkileşmelerinin belirlenmesi amaciyla in silico yerleştirme çalışmaları yapılmıştır. Alınan verilere göre bileşik 7f'nin proteinle etkileşim ve pozlarını derinlemesine irdelemek amacıyla moleküler dinamik çalışmaları yapılmıştır. Sonuç olarak, 7c ve 7f bileşikleri, Rac1-GEF etkileşimini hedef alan güçlü antikanser aktivitesi gösteren umut verici bileşikler olarak değerlendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The Rac-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) belongs to the family of guanosine triphosphate phosphohydrolases (GTPases) that are involved in vital physiological functions. Hyperactivation and overexpression of Rac1 have been reported to be associated with aggressive growth and other malignant characteristics in many different tumor types. Increasing evidence of Rac1 involvement in cancer prognosis has been raised interest in the development of Rac1-targeted compounds. In patented studies conducted to prevent Rac1 activation based on the interactions between Rac1 and Tiam1, compounds with the structure of 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole and 1,2,4-oxadiazole have been identified as demonstrating anticancer activity. In this study, the rational design of new inhibitors was carried out by determining the basic pharmacophore features suitable for the hydrophobic pocket of Rac1 targeted by existing inhibitors in the literature. The compounds were synthesized using two different 5-substituted-1,3,4-oxadiazole-2-thione rings and various piperazine amides substituted with intermediate chains of different lengths at position 2. The cytotoxic effects of all compounds whose structures were proven by spectral methods were determined using the MTT test in breast cancer (MCF-7) and healthy breast cell line (MCF-12A). As a result of cytotoxicity screening, the most active derivatives were identified as compounds 6f, 6h, 7c, 7f and 8e (IC50= 9-19 µM). To examine the molecular interactions of Rac1 protein with selected compounds, Rac1 activity pull-down test was performed on MCF-7 cells. Among the derivatives, compounds 7c and 7f exhibited the highest inhibitory action at 81% and 78%, comparable to Rac1's commercially available selective inhibitor NSC23766 (82%). In silico docking studies were carried out to determine the interactions of the compounds with the Rac1 protein. According to the data gained, molecular dynamics studies were performed in order to deeply examine the interactions and poses of compound 7f with the protein. As a result, compounds 7c and 7f were evaluated as the promising compounds exhibiting strong anticancer activity targeted on Rac1-GEF interaction.
Benzer Tezler
- Bazı yeni kondanse triazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of some novel triazole derivatives and their anticancer activities
SEVİM PERİ AYTAÇ
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİRSEN TOZKOPARAN
- Computational investigation of organic reactions via mechanistic approaches
Organik tepkimelerin mekanistik yaklaşımlar kullanılarak hesapsal incelenmesi
ESRA BOZ
- Fenilaminopirimidin türevi bazı yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve antikanser etkilerinin değerlendirilmesi
Design, synthesis and evaluation of anticancer activity of some novel phenylaminopyrimidine derivatives
ASLI DEMİRCİ
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKAY KÜÇÜKGÜZEL
- hTOPO IIα enzim inhibitörü olabilecek bazı benzazol türevi bileşiklerin ın silico tasarımı, sentezi ve antikanser etki çalışmaları
In silico design, synthesis and anticancer activity studies of some benzazole derivatives as potential hTOPO IIα enzyme inhibitors
GÖZDE YENİCE ÇAKMAK
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKAY YILDIZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERAP YILMAZ ÖZGÜVEN
- Selekoksib'den hareketle Sülfoniltiyoüre ve türevlerinin sentezi
Synthesis of Sulfonylthiourea and derivatives from Celecoxib
İNCİ COŞKUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. Ş. GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
