Lenfomaya kalıtsal yatkınlıktan sorumlu yeni aday genlerin fonksiyonel analizleri
Functional Analysis of the Familial Predisposition Genes in Lymphoma
- Tez No: 926948
- Danışmanlar: PROF. DR. MÜGE SAYİTOĞLU, DOÇ. DR. YÜCEL ERBİLGİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 107
Özet
Lenfomalar bağışıklık sistemi hücrelerinde gelişen kan hastalıklarıdır, vücudun patojenlerle savaşan iletişim ağı olan lenfatik sistemde gelişen kanserlerdir. Germline varyasyonlar, pediatrik kanserlerin %10'unda görülmektedir ve tedavi direnci ya da tekrarlayan malignitelere yol açabilmektedir. Hodgkin lenfoma tanısı almış olgumuzun germline örneğinde, DELTEX3L'de patojenik bir varyasyon tespit edilmiştir. Lenfomaya yatkınlıkla ilişkili olabileceğini düşündüğümüz DELTEX3L genindeki varyasyon, genin C terminal bölgesinde bulunmaktadır. DELTEX3L, E3 ubikuitin ligaz olarak görev yapmaktadır ancak bu genin C terminal bölgesinin fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışma kapsamında CRISPR-Cas9 sistemi kullanılarak DELTEX3L geninin C terminal ucu knock-out yapılarak delesyona uğratılmıştır. DTX3L-∆DTC homozigot ve heterozigot varyasyona sahip hücre modelleri oluşturulmuştur ve DTC domaininin genin fonksiyonuna olan etkisi incelenmiştir. Sanger dizileme ile DNA düzeyinde ve Western blot yöntemi ile protein düzeyindeki değişim incelenmiştir. Ayrıca, DTX3L-∆DTC hücrelerde transkriptom analizi yapılmıştır. DTX3L-DTC kaybı muhtemel NMD mekanizması üzerinden DTX3L protein anlatımının kaybolmasına neden olduğu tespit edilmiştir. DTX3L protein kaybı beraberinde PARP9 protein anlatımını da baskılamıştır. Transkriptom çalışmaları doğrultusunda, DTX3L-DTC kaybının TP53 yolağı aktivasyonu ile apoptozu indüklediği gösterilmiştir. Bu sonuçlar doğrultusunda, kanser çalışmaları için DTX3L yeni bir hedef molekül olabilir ve DTX3L-PARP9 kompleksinin baskılanması apoptozu indükleyerek proliferasyonu azaltabilir. Bununla beraber DTX3L'nin lenfomagenezle olan ilişkisini açığa çıkartmak için ilave fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Lymphomas are blood disorders that are developed in immune cells, they are the cancers that grow in the body's fighting cells: the lymphatic system. Lymphomas can stem from the progenitors that govern the hematopoiesis process as well as mature lymphoid cells. They show a highly heterogeneous clinical picture and treatment response depending on the groups of cells they originate from. Germline variations are observed in 10% of pediatric cancers and can lead to treatment resistance or recurrent malignancies. A pathogenic variation in DELTEX3L was detected in the germline sample of our patient diagnosed with Hodgkin lymphoma. The variation in the DELTEX3L gene, which we think may be associated with a predisposition to lymphoma, is located in the C terminal region of the gene. DELTEX3L acts as an E3 ubiquitin ligase, but the function of the C terminal region of this gene is not fully understood. In this study, we utilized the CRISPR-Cas9 system to knock out the C-terminus of the DELTEX3L gene, leading to its deletion. We generated DTX3L-∆DTC homozygous and heterozygous variant cell models to investigate the impact of the DTC domain on gene function. Changes at the DNA level were examined by Sanger sequencing and at the protein level by Western blot. Additionally, we conducted transcriptome analysis on the DTX3L-∆DTC cells. Loss of DTX3L-DTC led to the loss of DTX3L protein expression, possibly through the NMD mechanism. We showed that DTX3L protein loss also suppressed PARP9 protein expression. Transcriptome studies revealed that DTX3L-DTC loss induced apoptosis through activation of the TP53 pathway. In conclusion, DTX3L represents a promising novel target molecule for cancer research. The inhibition of the DTX3L-PARP9 complex has the potential to induce apoptosis and reduce cell proliferation, highlighting its therapeutic potential in cancer treatment strategies. However, additional functional studies are needed to elucidate the relationship between DTX3L and lymphomagenesis.
Benzer Tezler
- Çocukluk çağı lösemi lenfomalarda yatkınlık genlerinin araştırılması
Investigation of predisposition genes in childhood leukemia and lymphomas
KHUSAN KHODZHAEV
Doktora
Türkçe
2024
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜGE SAYİTOĞLU
DOÇ. DR. ÖZDEN HATIRNAZ NG
- Investigation of genetic predisposition in childhood tumors by next-generation sequencing-based technologies
Çocukluk çağı tümörlerinde genetik yatkınlığın yeni nesil dizilemeye dayalı teknolojilerle araştırılması
UFUK AMANVERMEZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
GenetikAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiGenom Çalışmaları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZDEN HATIRNAZ NG
DOÇ. DR. NİHAT BUĞRA AĞAOĞLU
- Genetik danışma endikasyonları olan çocukluk çağı kanserlerinde kalıtsal yatkınlığın araştırılması
Investigation of hereditary predisposition in childhood cancers with genetic counseling indications
TUĞÇE SUDUTAN
- Normal kişilerle ALL, Relaps-ALL ve ANLL'li kişilerde eritrosit piruvat kinaz enziminin kinetik açıdan karşılaştırılması
The Comparision of kinetic parameters of erythrocyte pyruvate kinase in ALL, Relaps-ALL and ANLL cases against the normal
HÜSEYİN ÖZÜSAĞLAM
- Allojenik periferik kök hücre nakli yapılan hastalarda engraftman zamanı ve graft versus host hastalığı üzerinde etkili olabilecek faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of engraftment time and factors effective on gvhd in patients undergoing allogeneic peripheral blood stem cell transplantation
METE ŞEKERCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
HematolojiErciyes Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA ÇETİN