Multipl Skleroz tedavisine yönelik beyne hedeflendirilmiş biyomimetik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin QbD yaklaşımıyla geliştirilmesi ve İn Vivo etkinliğinin değerlendirilmesi
Development of biomimetic nanoparticulate drug delivery systems targeted to the brain for the treatment of multiple sclerosis with the QbD approach and evaluation of their In Vivo efficacy
- Tez No: 929335
- Danışmanlar: PROF. DR. ZERRİN SEZGİN BAYINDIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 267
Özet
Multipl skleroz (MS) enflamasyon, demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karakterize otoimmün bir santral sinir sistemi hastalığıdır. Çok faktörlü bir hastalık olan MS'de immun sistem atakları sonrası sinir hücrelerinde elektriksel sinyal iletiminin bozulması ile uzuvlarda uyuşma, paraliz, görme duyusunda bozukluklar ve diğer nörolojik hasarlar görülmektedir. Hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkileyen MS'in etkin tedavisi, hasta refahının yükseltilmesi ve uzun süreli tedavide maliyetin düşürülmesi açısından önemlidir. Mevcut tedaviler atakların sıklığının ve şiddetinin azaltılmasını sağlasa da ilerleyişini önleyememektedir. Klinik potansiyeli olan pek çok etkin madde fizyolojik bariyerler nedeniyle hedeflenen bölgeye istenen konsantrasyonda ulaşamamakta, hasta uyuncu az olan parenteral uygulamalar ciddi yan etkilere yol açmaktadır. Bu problemlerin aşılmasında alternatif uygulama yollarının kullanımı ve yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi etkili bir yol olarak görülmektedir. Tez çalışmalarımız kapsamında MS tedavisinde kullanılan teriflunomid etkin maddesinin beyne hedeflendirilmiş nanopartikül formülasyonları, QbD yaklaşımında yapay sinir ağları yardımıyla geliştirilmiş, hazırlanan formülasyonlara biyomimetik karakter kazandırılarak nazal uygulama ile in vivo etkinliği incelenmiştir. Yapay sinir ağları modeli ile makine öğrenimi yaklaşımıyla optimize edilen kitozan nanopartiküllerine biyomimetik özellik kazandırmak amacıyla adipoz kök hücre membranları kullanılmış ve homojenizasyon teknikleri ile kaplama yapılmıştır. Hazırlanan nanopartiküller yükleme etkinliği, partikül büyüklüğü, yüzey yükü, etkin madde salım özellikleri ve stabilite gibi özellikleri açısından karakterize edilmiştir. MS modeli oluşturulmuş deney hayvanlarına intranazal yolla uygulanan formülasyonların hastalık seyri ve remiyelinizasyon üzerindeki etkisi davranış testleri ve tedavi sonrası dokularda yapılan histolojik incelemelerle belirlenmiştir. Ayrıca biyokimyasal analizlerle hematolojik toksisite, nefrotoksisite ve hepatik toksisite değerlendirilmiştir. Teriflunomidin kitozan bazlı biyomimetik nanopartikülleri QbD yaklaşımı ile geliştirilerek optimum formüle ulaşılmıştır. Hazırlanan biyomimetik nanopartiküler sistemlerin, MS modeli oluşturulmuş deney hayvanlarına intranazal yolla verilişinde MS tedavisine yönelik kontrol gruplarına göre olumlu bulgular elde edilmiştir. İn vivo çalışma bulguları geliştirilen nanopartiküler sistemler sayesinde teriflunomidin MS tedavisindeki etkinliğinin arttırıldığı ve yan etki profilinin zayıflatıldığı yönünde olup tedavide olumlu değişiklikleri sağlayabilecek niteliktedir.
Özet (Çeviri)
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune central nervous system disease characterized by inflammation, demyelination and axonal damage. In MS, which is a multifactorial disease, electrical signal transmission in nerve cells is disrupted after immune system attacks, resulting in numbness in the limbs, paralysis, visual impairment and other neurological damage. Effective treatment of MS, which negatively affects patients' quality of life, is important in terms of improving patient well-being and reducing the cost of long-term treatment. Although current treatments reduce the frequency and severity of attacks, they cannot prevent their progression. Many active agents with clinical potential cannot reach the targeted area at the desired concentration due to physiological barriers, and parenteral applications with low patient compliance led to serious side effects. The use of alternative administration routes and the development of new drug delivery systems are seen as effective ways to overcome these problems. Within the scope of our thesis studies brain-targeted nanoparticle formulations of teriflunomide used in MS treatment were developed with the help of artificial neural networks utilizing QbD approach, and biomimetic character was imparted to the prepared formulations and their in vivo effectiveness was examined upon nasal application. In order to impart biomimetic properties to chitosan nanoparticles optimized with the artificial neural network model and machine learning approach, adipose stem cell membranes were used and coating was performed with homogenization techniques. The prepared nanoparticles were characterized in terms of encapsulation efficiency, particle size, surface charge, drug substance release properties, and stability. The effects of formulations administered intranasally to experimental animals with MS models on disease course and remyelination were determined by behavioral tests and histological examinations. In addition, hematological toxicity, nephrotoxicity, and hepatic toxicity were evaluated with biochemical analyses. Chitosan-based biomimetic nanoparticles of teriflunomide were developed with the QbD approach and the optimum formula was obtained. Intranasal administration of the prepared biomimetic nanoparticles to experimental animals with an MS model resulted in positive findings compared to control groups for MS treatment. The findings of the in vivo study suggest that the effectiveness of teriflunomide in the treatment of MS has been enhanced and its side effect profile mitigated thanks to the developed nanoparticulate systems, indicating the potential to bring about positive changes in therapy.
Benzer Tezler
- Multıpl skleroz hastalarında bazal çekirdeklerin hacimlerinin değerlendirilmesi ve üç boyutlu görselleştirilmesi
Evaluation of basal nuclei volumes and three-dimensional visualization in multiple sclerosis patients
FATMA NUR TÜRKOĞLU
- The effect of depleting the CNS Border associated macrophages at pre-symptomatic stage of ALS on neuroinflammation, symptoms, and survival
ALS'in ön semptomatik aşamasında merkezi sinir sistemi sınırlı makrofajlarının (CNS-BAM'lerin) azaltılmasının nöroinflamasyon, semptomlar ve sağkalım üzerindeki etkisi
NARGES SHOMALI ZADEH
- The investigation of angiogenic mechanisms associated with miRNA-126 signalling pathway molecules in atherosclerosis
Aterosklerozda miRNA-126 sinyal yolağı molekülleri ile ilişkili mekanizmaların araştırılması
ÇİĞDEM SEZER ZHMUROV
Doktora
İngilizce
2016
Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN BERMEK
DOÇ. DR. TUNÇ ÇATAL
- Multipl skleroz tedavisine yönelik fingolimod yüklü aljinat nanopartiküllerinin oluşturulması ve membran hasarına karşı etkinliğinin incelenmesi
Design of fingolimod-loaded alginate nanoparticles for multiple sclerosis treatment and investigation of its effectiveness against membrane damage
BUSE PENÇECİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RABİA ÇAKIR KOÇ
- Multıple skleroz hastalığının tedavisine yönelik yeni önder bileşiklerin geliştirilmesi
Development of new leader compounds for the treatment of multiple sclerosis
BİRSEN HUYLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyomühendislikRecep Tayyip Erdoğan Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖZDE YALÇIN ÖZKAT