Kolorektal kanserde çoklu ilaç direncine karşı ın siliko terapötik peptit tasarlanması ve etkinliğinin in vitro incelenmesi
Design of in silico therapeutic peptide against multidrug resistance in colorectal cancer and in vitro investigation of its efficacy
- Tez No: 929954
- Danışmanlar: PROF. DR. RABİA ÇAKIR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Genetik, Bioengineering, Biotechnology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 93
Özet
Kanser, hücrelerin kontrolsüz büyüme ve çoğalma özelliği kazandığı, normal hücrelerin yapısal ve işlevsel değişimler geçirerek malign bir yapıya dönüştüğü karmaşık ve çok faktörlü bir hastalıktır. Çeşitli mekanizmalara bağlı olarak ilaç direnci geliştirme yeteneği, kanser hücrelerinin sahip olduğu bir özelliktir. Kanser sebepli ölümlerin yaklaşık %90'ının çoklu ilaç direncine bağlı olduğu ve dünya genelinde kanser insidansının artmaya devam ettiği göz önünde bulundurulduğunda, ilaç direncini aşmaya yönelik yenilikçi terapötik yaklaşımlar geliştirilmesinin büyük bir gereklilik haline geldiği açıktır. Kolorektal kanser, tüm kanser türleri arasında dünya çapında yüksek insidans ve ölüm oranlarıyla dikkat çeken bir kanser türüdür. Kolorektal kanser tedavisinde temel rol oynayan kemoterapinin etkinliği, kanser hücrelerindeki çoklu ilaç direnci nedeniyle büyük ölçüde sınırlanmaktadır. Kanser tedavisinin önünde önemli bir engel teşkil eden çoklu ilaç direncinin üstesinden gelmek için MDR1 proteininin aktivitesinin inhibe edilmesi kritik öneme sahiptir. Bu çalışmada, kolorektal kanserin çoklu ilaç direnci mekanizmalarını hedef alarak yenilikçi bir yaklaşım geliştirilmesi benimsenmiştir. Kanser hücrelerinde ilaç direncinde önemli bir role sahip olan MDR1 proteininin aktivitesini inhibe etmek için in siliko yöntemlerle tasarlanan peptitler, kemoterapi ajanı 5-Fluorouracil ile kombine edilerek etkinliği incelenmiştir. Öncelikle in vitro ilaç direnci modeli oluşturulmaya çalışılmış ve XTT analizi, gerçek zamanlı PCR ve Rhodamine-123 birikim analizi ile doğrulanmıştır. Elde edilen verilere göre 5-FU'nun hücre canlılığı üzerindeki etkisi, HCT-116 hücrelerine kıyasla, kronik ilaç maruziyetine bırakılan HCT-116/D hücrelerinde daha az olmuş ve bu durumun direnç gelişmesinden kaynaklanabileceği düşünülmüştür. Daha sonrasında gerçek zamanlı PCR analizi yapılarak kronik ilaç maruziyetine bırakılan HCT-116/D hücrelerinde MDR1 proteininin ekspresyonu, HCT-116 hücre hattına kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca direnç geliştirilmeye çalışılan hücrelerde Rhodamine-123 hücre dışına atılımının HCT-116 hücrelerine göre daha yüksek olduğu belirlenmiş ve tüm bu sonuçlara göre direnç modelinin oluşturulduğu düşünülmüştür. In siliko metotlar kullanılarak belirlenen aday peptitlerin 5-Fluorouracil ile kombine olarak kullanıldığındaki etkinliğine yönelik yapılan XTT analizinin sonuçlarına göre HCT-116/D hücrelerinde yalnızca 5-Fluorouracil ilacına kıyasla, hücre canlılık oranlarınının daha düşük olduğu görülmüştür. İncelenen peptitlerin MDR1 inhibitörü adayı olabileceğini gösteren verilerin ve in siliko analizler ile ilaç direncinin aşılmasına yönelik yapılan çalışmalar, umut verici bir strateji sunarak gelecekte daha etkili tedavi seçeneklerinin gelişmesine katkı sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
Cancer is a complex and multifactorial disease in which cells acquire the ability to grow and proliferate uncontrollably, and normal cells undergo structural and functional changes and transform into malignant cells. The ability to develop drug resistance due to various mechanisms is a feature of cancer cells. Considering that approximately 90% of cancer-related deaths are due to multidrug resistance and that cancer incidence continues to increase worldwide, it is clear that developing innovative therapeutic approaches to overcome drug resistance has become a great necessity. Colorectal cancer is a type of cancer that attracts attention with its high incidence and mortality rates worldwide among all types of cancer. The effectiveness of chemotherapy, which plays a fundamental role in the treatment of colorectal cancer, is greatly limited due to multidrug resistance in cancer cells. Inhibiting the activity of the MDR1 protein is of critical importance to overcome multidrug resistance, which is a significant obstacle to cancer treatment. In this study, an innovative approach was adopted by targeting the multidrug resistance mechanisms of colorectal cancer. Peptides designed with in silico methods to inhibit the activity of MDR1 protein, which has an important role in drug resistance in cancer cells, were combined with the chemotherapy agent 5-Fluorouracil and their efficacy was investigated. First, an in vitro drug resistance model was attempted to be established and confirmed by XTT analysis, real-time PCR and Rhodamine-123 accumulation analysis. According to the obtained data, the effect of 5-FU on cell viability was less in HCT-116/D cells exposed to chronic drug exposure compared to HCT-116 cells and it was thought that this situation could be due to the development of resistance. Afterwards, real-time PCR analysis was performed and the expression of MDR1 protein in HCT-116/D cells exposed to chronic drug exposure was found to be higher compared to the HCT-116 cell line. In addition, it was determined that Rhodamine-123 cellular excretion was higher in cells where resistance was attempted to develop compared to HCT-116 cells and it was thought that the resistance model was established according to all these results. According to the results of XTT analysis conducted on the effectiveness of candidate peptides determined using in silico methods when used in combination with 5-Fluorouracil, it was observed that cell viability rates were lower in HCT-116/D cells compared to 5-Fluorouracil alone. The data indicating that the examined peptides may be MDR1 inhibitor candidates and the studies conducted to overcome drug resistance with in silico analyses may provide a promising strategy and contribute to the development of more effective treatment options in the future.
Benzer Tezler
- Urtica diocia subsp. dioca L. (ısırgan) bitkisinin etanolik ekstraklarından sentezlenen çinko oksit nanopartiküllerinin karakterizasyonu, antibakteriyel ve antikanserojen etkilerinin IN VITRO ve IN SILIKO yaklaşımları ile incelenmesi.
Characterization of zinc oxide nanoparticles synthesized from ethanolic extracts of Urtica dioica subsp. dioica L. (nettle) and investigation of their antibacterial and anticancer effects through IN VITRO and IN SILICO approaches
EBRU AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyomühendislikKafkas ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİRAY BUĞRA AKBABA
- Kolorektal kanser hücrelerinde siRNA aracılı NILCO inhibisyonunun MDR1 geni üzerine olası etkisinin araştırılması
Investigation of potential effect of siRNA-mediated NILCO inhibition on MDR1 gene in colorectal cancer cells
AYSEL GÜLTEKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
FizyolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLÜFER ERKASAP
- Yeni tür imidazopiridin türevlerinin kolorektal ve hepatoselüler kanser hücrelerinde Wnt/β-Katenin sinyal yolağına etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of new imidazopyridine derivatives on the Wnt/β-Catenin signaling pathway in colorectal and hepatocelular cancer cells
HAZAL CEYLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Tıbbi BiyolojiKırıkkale ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERKAN YURTCU
- Kolorektal kanser olgularında preoperatif, postoperatif ve kemoradyoterapi sonrası dönemde kan dokusunda moleküler prognostik ve prediktif biyobelirteçlerin araştırılması
Investigation of molecular prognostic and predictive biomarkers in blood tissue during preoperative, postoperative and post-chemoradiotherapy period with colorectal cancer patients
AYTEN DOĞAN
Doktora
Türkçe
2020
GenetikTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZHAN DOĞANLAR
- Kolorektal kanserde adiponektin (ADIPOQ) ve adiponektin reseptör 1 (ADIPOR1) genlerinin polimorfizmlerinin araştırılması
İnvestigation of adiponectin (ADIPOQ) and adiponectin receptor 1 (ADIPOR1) genes polymorphisims at colorectal cancer risk
BADEL ARSLAN MAMUR
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Genel CerrahiMersin ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ETEM AKBAŞ