Yeni tür imidazopiridin türevlerinin kolorektal ve hepatoselüler kanser hücrelerinde Wnt/β-Katenin sinyal yolağına etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of new imidazopyridine derivatives on the Wnt/β-Catenin signaling pathway in colorectal and hepatocelular cancer cells
- Tez No: 966908
- Danışmanlar: PROF. DR. ERKAN YURTCU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Kırıkkale Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 83
Özet
Kanser hem çevresel hem de genetik faktörlerin birlikte rol oynadığı karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kalp ve damar hastalıklarından sonra ikinci ölüm nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) raporuna göre, 2020 yılında dünya çapında tahminen 19,3 milyon yeni kanser vakası ve neredeyse 10 milyon kanserden ölüm meydana gelmiştir. Son on yılda kanserin görülme sıklığı ve kanser kaynaklı ölüm oranları endişe verici şekilde artış göstermiştir. Kanser tedavisinde kemoterapi, cerrahi ve radyoterapi sıklıkla kullanılan modaliteler olup bunlar arasında kemoterapi en sık kullanılanlardan birisidir. Kanser tedavisinde konvansiyonel kemoterapötiklerin sınırlı etkinliği, yeni bileşiklerin keşfini zorunlu kılmaktadır. İmidazopiridin iskelesine sahip bileşikler, kimyasal modifikasyonlara açık yapıları sayesinde yeni terapötik ajanların geliştirilmesi için umut vadetmektedir. Kaynaşmış piridinler, çeşitli farmakolojik profil ve özelliklere sahip bir heterosiklik sınıfıdır. Aktif azot içeren kaynaşmış heterosikliklerin önemli bir sınıfı olan imidazopiridin (IZP), birçok enzim ve reseptöre bağlanabilir. Bu nedenle bir imidazol halkasına bağlı N-bağlı heterosiklik bileşikler ilaç keşfi ve biyolojik aktivitede oldukça önemli ve aranan moleküllerdir. IZP'lerin birçok kanser hücre tipinde proapoptotik, antiapoptotik, hücre döngü düzenleyicileri, çoklu ilaç direnci (MDR) pompaları, anjiyogenik genler vb çok sayıda kanserle ilişkili genin ifadelenmesini doz ve zamana bağlı şekilde etkilediği bilinmektedir. Bir imidazol türevi olan imidazopiridin yapı iskelesi çok sayıda ticari ilaç formülasyonunda ve ilaç adaylarında sıklıkla bulunması nedeniyle tıbbi kimyada önemli bir ilgi görmüştür. Hücre içi sinyal yolakları, normal hücre fizyolojisinin düzenlenmesinde kritik rol oynar ve bu yolaklardaki bozukluklar kanser de dâhil olmak üzere birçok hastalığın gelişiminde etkilidir. İmidazopiridinlerin kanser hücreleri üzerinde sitotoksik ve apoptotik etkileri çeşitli çalışmalarla ortaya konmuş olsa da, bu bileşiklerin sinyal yolakları üzerindeki etkilerini inceleyen araştırmalar sınırlıdır. Mevcut bulgular, imidazopiridinlerin sinyal yollarını hedef alarak etkili olabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada, β-Katenin ve Axin ekspresyonlarının incelenmesinin temel nedeni, Wnt/β-Katenin sinyal yolağının kanser hücrelerindeki kritik rolüdür. Wnt/β-Katenin yolu, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve metastaz süreçlerinde etkili olup, birçok kanserde düzensiz aktivasyonu gözlemlenmiştir. β-Katenin, bu yolakta sinyal iletiminin merkezinde yer alarak transkripsiyonel aktivasyonu düzenler. Aşırı ekspresyonu, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına ve tümör oluşumuna katkı sağlamaktadır. Öte yandan, Axin proteini, β-Katenin'in yıkım kompleksinde yer alarak Wnt sinyalleşmesini baskılayan önemli bir düzenleyicidir. Bu çalışmada, yeni sentezlenen imidazopiridin türevlerinin β-Katenin ve Axin seviyeleri üzerindeki etkileri araştırılarak, bu bileşiklerin Wnt/β-Katenin sinyal yolağını modüle etme potansiyeli değerlendirilmiştir. Bu sayede, kanser hücreleri üzerindeki mekanizmalarının daha iyi anlaşılması ve olası terapötik etkilerinin ortaya konması amaçlanmıştır. İnsan hepatoselüler kanser hücreleri (HepG2) ve kolorektal kanser hücreleri (HT-29) %5 CO2 ve %95 nem içeren 37 °C'lik inkübatörde çoğaltıldı. Yeni sentezlenen imidazol türevlerinin (TS39, TS40, TS41) genotoksik dozları MTT testi ile belirlendi. Belirlenen IC50 dozlarına göre hücrelere 48 saatlik uygulama yapıldı. β-katenin ve axin1 mRNA düzeyleri qPCR, protein düzeyleri ise Western Blot yöntemi ile belirlendi. Ayrıca, DNA hasar düzeyleri alkali tek hücre elektroforez (Comet) yöntemi ile belirlendi. Sonuçlarımıza göre sentezlenmiş olan imidazol türevleri hepatoselüler ve kolon kanseri hücrelerinde β-kateninin ifadelenmesini azaltırken axin1 ifadelenmesini ise anlamlı şekilde arttırdı. Bu sonuçlar ilk kez sentezlenen TS39, TS40 ve TS41 adını verdiğimiz bileşiklerin kanser hücrelerinde β-katenin sinyal yolunu baskılayarak kanser hücrelerinin çoğalmasını engellediğini göstermektedir. Yapılacak daha detaylı moleküler çalışmalar ile bu bileşiklerin farklı yolaklar veya mekanizmalar üzerindeki etkilerinin belirlenmesi potansiyellerinin açığa çıkarılmasını sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
Cancer is a complex disease in which both environmental and genetic factors play a role together. It is the second cause of death worldwide after cardiovascular diseases. According to a report by the World Health Organization (WHO), an estimated 19.3 million new cancer cases and almost 10 million cancer deaths occurred worldwide in 2020. The incidence of cancer and cancer-related death rates have increased alarmingly in the last decade. Chemotherapy, surgery and radiation therapy are commonly used modalities in the treatment of cancer, and chemotherapy is one of the most commonly used among them. Dec. The limited effectiveness of conventional chemotherapeutics in the treatment of cancer necessitates the discovery of new compounds. Compounds with the imidazopyridine scaffold show promise for the development of new therapeutic agents due to their structure, which is open to chemical modifications. Fused pyridines are a class of heterocyclics with various pharmacological profiles and properties. Imidazopyridine (IZP), an important class of active nitrogen-containing fused heterocyclics, can bind to many enzymes and receptors. For this reason, N-linked heterocyclic compounds attached to an imidazole ring are very important and sought-after molecules in drug discovery and biological activity. It is known that IZPS affect the expression of a large number of cancer-related genes in many cancer cell types, proapoptotic, antiapoptotic, cell cycle regulators, multidrug resistance (MDR) pumps, angiogenic genes, etc., depending on dose and time. The imidazopyridine scaffold, an imidazole derivative, has received significant attention in medicinal chemistry due to its frequent presence in a large number of commercial drug formulations and drug candidates. Intracellular signaling pathways play a critical role in the regulation of normal cell physiology, and disorders in these pathways are instrumental in the development of many diseases, including cancer. Although the cytotoxic and apoptotic effects of imidazopyridines on cancer cells have been demonstrated by various studies, research examining the effects of these compounds on signaling pathways is limited. Current findings suggest that imidazopyridines may be effective by targeting signaling pathways. The main reason for studying the expression of β-Catenin and Axin in this study is the critical role of the Wnt/β-Catenin signaling pathway in cancer cells. The Wnt/β-Catenin pathway is effective in the processes of cell proliferation, differentiation and metastasis, and its irregular activation has been observed in many cancers. β-Catenin regulates transcriptional activation by being at the center of signal transduction in this pathway. Its overexpression contributes to the uncontrolled proliferation of cells and tumor formation. On the other hand, the Axin protein is an important regulator that suppresses Wnt signaling by taking part in the β-Catenin destruction complex. In this study, the effects of newly synthesized imidazopyridine derivatives on β-Catenin and Axin levels were investigated and the potential of these compounds to modulate the Wnt/β-Catenin signaling pathway was evaluated. In this way, it is aimed to better understand the mechanisms on cancer cells and reveal their possible therapeutic effects. Human hepatocellular cancer cells (HepG2) and colorectal cancer cells (HT-29) were replicated in a 37°C incubator containing 5% CO2 and 95% humidity. The genotoxic doses of the newly synthesized imidazole derivatives (TS39, TS40, TS41) were determined by the MTT test. According to the determined IC50 doses, the cells were administered for 48 hours. β-catenin and axin1 mRNA levels were determined by qPCR, and protein levels were determined by Western Blot method. In addition, DNA damage levels were determined by alkaline single cell electrophoresis (Comet) method. According to our results, the synthesized imidazole derivatives significantly increased the expression of axin1 while decreasing the expression of β-catenin in hepatocellular and colon cancer cells. These results show that the compounds we have named TS39, TS40 and TS41 synthesized for the first time prevent the proliferation of cancer cells by suppressing the β-catenin signaling pathway in cancer cells. Determining the effects of these compounds on different pathways or mechanisms through more detailed molecular studies will enable their potential to be revealed.
Benzer Tezler
- Zoledronik aside dirençli ve duyarlı meme kanseri hücre hatlarında yeni tür imidazopiridin türevlerinin etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of new types of imidazopyridine derivates on zoledronic acid resistant and sensitive breast cancer cell lines
CEVRİYE YILDIRIM
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyolojiKırıkkale ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERKAN YURTCU
- Yeni tür makrohalkalı yapıların sentezi ve kanser tedavi potansiyelinin in vitro saptaması
Başlık çevirisi yok
ERSAN HARPUTLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
BiyofizikMersin ÜniversitesiNanoteknoloji ve İleri Malzemeler Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MİNE İNCE OCAKOĞLU
- Yeni tür antimikrobiyallerin sentezi ve aktivitelerinin tayini
Synthesis of new antimicrobials and determination of their activities
VİLDAN ÖZASLAN
- Yeni tür fonksiyonel gruplar içeren çözünür ftalosiyaninler
Soluble phthalocyanines containing new type functional groups
ZELİHA PINAR ÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA ALTUNTAŞ BAYIR
- New classes of differential equations and bifurcation of discontinuous cycles
Yeni tür diferansiyel denklemler sınıfları ve süreksiz döngülerin çatallanması
MEHMET TURAN
Doktora
İngilizce
2009
MatematikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMatematik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MARAT AKHMET