Motesanib'in diklofenak dietilamin ile kombinasyonunun antikanser, antiinflamatuvar ve antianjiyojenik etkilerinin araştırılması
Investigation of the anticancer, antiinflammatory and antiangiogenic effects of the combination of Motesanib and diclofenac diethylamine
- Tez No: 930269
- Danışmanlar: PROF. DR. MİRİŞ DİKMEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Anadolu Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 162
Özet
Anjiyojenezis, hücresel sinyal iletim yolakları arasında kanser tedavisinde yeni terapötiklerinin geliştirilmesi için önemli bir moleküler hedeftir. EGFR ve PI3Kinaz'ın ifade düzeyleri ve inflamatuvar sitokinlerin kanser hücreleri üzerindeki etkilerinden dolayı, bu yolağın düzenleyicileri, antineoplastik tedavide önem taşımaktadır. VEGF-VEGFR sistemi tümör anjiyojenezi dahil olmak üzere fizyolojik ve patolojik anjiyojenezde önemli rol oynamaktadır. Bu çalışmada; bir anjiokinaz inhibitörü olan motesanibin (AMG 706) ve diklofenak dietilaminin, U87MG (Glioblastoma)/THP-1(Monosit) kokültür ortamında antiproliferatif, apoptototik ve antiinflamatuvar etkileri ile HUVEC (İnsan umbilikal ven endotel hücresi) hücrelerinde antiproliferatif ve antianjiojenik etkilerilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu nedenle önce U87MG, THP-1 ve HUVEC hücre hatlarında, motesanib, diklofenak dietilamin ve kombinasyon uygulamalarının MTT yöntemi ile sitotoksik etkileri belirlenmiş ve kombin uygulamaların CDI değerleri hesaplanmıştır. Özellikle motesanibin U87MG hücrelerinde antiproliferatif etkileri ile HUVEC hücrelerinde antimigrasyon etkileri gerçek zamanlı analiz sisteminde değerlendirilmiştir. Motesanib ve diklofenak dietilaminin HUVEC hücrelerinde hücre migrasyonuna etkileri morfolojik olarak da çalışılmıştır. U87MG/THP-1 kokültür hücre modeli oluşturularak, glioma hücrelerinde, motesanib ve diklofenak dietilamin kombinasyonlarının apoptotik etkileri Annexin V-PI, kaspaz-3 ve mitokondriyal membran potansiyeli analizleri ile, antiinflamatuvar etkileri de IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8 ve IL-10 sitokin analizleri ile flow sitometride değerlendirilmiştir. Ayrıca ROS ve COX-2 düzeylerine etkiler flow sitometride analiz edilmiştir. Sonuç olarak, motesanib, diklofenak dietilamin ve kombinasyonlarının U87MG ve HUVEC hücrelerinde önemli antiproliferatif etkileri olduğu, özellikle kombine uygulamalarda aditif etkinin meydana geldiği belirlenmiştir. Motesanib HUVEC hücrelerinde konsantrasyon artışına bağlı olarak antimigrasyon etki göstermiş ve antianjiyojenik etkiler meydana getirmiştir. U87MG/THP-1 kokültür modelinde, glioma hücrelerinde motesanib ve diklofenak dietilamin kombinasyonlarının önemli apoptotik (40 μM motesanib+200 μM diklofenak dietilaminin) ve antiinflamatuvar (20 ya da 40 μM motesanib ile 200 μM diklofenak dietilaminin) etkileri belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
Angiogenesis is an important molecular target for the development of new therapeutics in cancer treatment among cellular signaling pathways. Due to the expression levels of EGFR and PI3Kinase and the effects of inflammatory cytokines on cancer cells, regulators of this pathway are important in antineoplastic therapy. The VEGF-VEGFR system plays an important role in physiological and pathological angiogenesis, including tumor angiogenesis. In this study; It was aimed to investigate the antiproliferative, apoptotic and anti-inflammatory effects of motesanib (AMG 706), an angiokinase inhibitor, and diclofenac diethylamine in U87MG (Glioblastoma)/THP-1 (Monocyte) coculture model and the antiproliferative and antiangiogenic effects in HUVEC (Human umbilical vein endothelial cell) cells. Therefore, firstly, the cytotoxic effects of motesanib, diclofenac diethylamine and combination applications were determined by MTT method in U87MG, THP-1 and HUVEC cell lines and the CDI values of the combined applications were calculated. Especially, the antiproliferative effects of motesanib in U87MG cells and the antimigration effects in HUVEC cells were evaluated by real-time analysis system. The effects of motesanib and diclofenac diethylamine on cell migration in HUVEC cells were also studied morphologically. By establishing the U87MG/THP-1 coculture cell model, the apoptotic effects of motesanib and diclofenac diethylamine combinations in glioma cells were evaluated by Annexin V-PI, caspase-3 and mitochondrial membrane potential analyses, and the antiinflammatory effects were evaluated by IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8 and IL-10 cytokine analyses by flow cytometry. In addition, ROS and COX-2 levels were analyzed by flow cytometry. In conclusion, it was determined that motesanib, diclofenac diethylamine and their combinations had significant antiproliferative effects on U87MG and HUVEC cells, and that additive effects occurred especially in combined applications. Motesanib showed antimigration effect and produced antiangiogenic effects in HUVEC cells depending on the increase in concentration. In the U87MG/THP-1 coculture model, significant apoptotic (40 μM motesanib+200 μM diclofenac diethylamine) and anti-inflammatory (20 or 40 μM motesanib with 200 μM diclofenac diethylamine) effects were determined in glioma cells.
Benzer Tezler
- Tirozin kinaz inhibitörü olan Motesanibin tek başına ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NIO ve SMT ile kombinasyonlarının HT29 kolorektal kanser hücreleri üzerine etkileri
The effects of Motesanib, thyrosine kinase inhibitör, alone and in combination with L-NIO and SMT, nitric oxide synthase inhibitörs, on HT29 colorectal cancer cells
MESUT PARLAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiDahili Tıp Bilimleri Bölümü
PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM
- Deneysel korneal neovaskülarizasyon modelinde bevacizumab ve motesanib etkisi
Bevacizumab and motesanib effect on experimental corneal neovascularization model
MUKADDES ÇELENK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Göz HastalıklarıFırat ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN YILDIRIM
- Motesanibin A2780 ovaryum kanseri hücre serisinde SIRT1/Nrf2 sinyal yolağı üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation effects of motesanib on the SIRT1/Nrf2 signaling pathway in the A2780 ovarian cancer cell line
REMZİ KORAY YURTSEVEN