Geri Dön

Multifunctional nanoparticles for radiotherapy enhancement and targeted phototherapies

Radyoterapi geliştirme ve hedefli fototerapiler için çok işlevli nanopartiküller

PDF İndir

  1. Tez No: 941904
  2. Yazar: MİNE DEMİR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HAVVA YAĞCI ACAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya, Radyasyon Onkolojisi, Chemistry, Radiation Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 131

Özet

2024 yılında, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) Amerika Birleşik Devletleri'nde 2 milyon yeni kanser vakası ve 600.000 kanserle ilişkili ölüm bildirdi. Kanser, karmaşık bir hastalık olmaya devam etmekte ve önemli bir halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır. Cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi gibi geleneksel kanser tedavileri başarılıdır. Ancak, tedavinin lokalizasyonu, tümör spesifikliği, tedavilerin yan etkileri ve kanser metastazları hâlâ önemli zorluklar arasında yer almaktadır. Yeni tedavi stratejileri, bu zorlukların üstesinden gelerek sağkalım oranını artırmayı ve hastaların konforunu sağlamayı amaçlamaktadır. Radyoterapi (RT), yaygın olarak kullanılan bir kanser tedavisi olup, iyonize radyasyon kullanarak malign hücreleri öldürmeyi veya büyümelerini durdurmayı hedefler. Kemoterapiye kıyasla daha lokal bir tedavi yöntemi olup, tek başına uygulanabileceği gibi diğer yöntemlerle kombine edilerek daha etkili sonuçlar elde edilebilir. Ancak, bu tedaviyle ilişkili bazı endişeler arasında doz heterojenliği, sağlıklı dokular üzerindeki yan etkiler ve belirli kanser hücrelerinin radyorezistansı yer almaktadır. Radyosensitizörler, lokal olarak radyasyon etkinliğini artırmaları ve dozun tümöre daha homojen bir şekilde dağıtılmasını sağlamaları nedeniyle dikkat çekmektedir. Işık bazlı terapiler, örneğin fototermal ve fotodinamik tedaviler, radyoterapi ile kombine edilerek tedavi etkinliği artırılabilir. Bu teknikler, kanser tedavisi için lokal ve açılabilir (turn-on) bir mekanizma sunar. Fototermal terapi (PTT), bir fotosensitizörün ışıkla uyarılması sonucu oluşan lokal hipertermiye dayanır. Fotodinamik terapi (PDT) ise, fotosensitizörün ışıkla uyarılması ve moleküler oksijen ile etkileşimi sonucunda reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesine dayanır. Penetrasyon derinliğini artırmak amacıyla, etkinleştirilebilir fotosensitizörlerle birlikte yakın kızılötesi (NIR) ışık tercih edilir. Altın nanoparçacıklar (GNP'ler), inert yapıları, yüksek X-ışını absorpsiyon katsayıları, yüzey fonksiyonelleştirme kolaylığı, ayarlanabilir optik özellikleri ve yüksek ışık-isı dönüşüm verimlilikleri nedeniyle kanser tanı ve tedavisinde önemli avantajlar sunar. Altın-altın sülfür nanoparçacıkları (GGS), karakteristik yüzey plazmon rezonansına ek olarak NIR absorbansına sahip yeni nesil GNP'lerdir. Son yıllarda, GGS'nin fotoakustik görüntüleme (PAI) için etkili bir kontrast ajanı olduğu gösterilmiş ve görüntü rehberliğinde tedavi için potansiyeli ortaya konmuştur. Bu tez, GGS'nin tanı ve tedavi amaçlı uygulamalarını incelemekte olup, özellikle radyoterapiyi geliştirmek için kombine yaklaşımlara odaklanmaktadır. Tezin ilk bölümünde, GGS'nin radyosensitizör olarak kullanımı ve 5-aminolevulinik asit (ALA) ön ilacının taşıyıcısı olarak rolü vurgulanmaktadır. ALA, yaygın olarak fotodinamik tedavide kullanılan protoporfirin IX'in (PpIX) öncüsüdür. Yüksek suda çözünürlüğü nedeniyle vücuttan hızlıca atılır. PpIX genellikle mavi ve kırmızı ışıkla uyarılmakta olup, bu durum penetrasyon derinliği açısından zorluk yaratmaktadır. Son çalışmalar, PpIX'in X-ışınları ile de aktive edilebileceğini göstermiş ve bu süreç“radyodinamik terapi (RDT)”olarak adlandırılmıştır. Bu çalışmada, dallanmış polietilenimin (bPEI) kapladığı GGS'ler (bPEI-GGS) ALA ile elektrostatik olarak yüklenmiş (ALA-bPEI-GGS) ve bu sayede radyosensitizasyon sağlanarak X-ışını dozunun azaltılması, ALA'nın tümörlere daha iyi taşınması ve PpIX'in mavi-kırmızı ışık penetrasyon sınırını aşarak X-ışınlarıyla aktive edilmesi hedeflenmiştir. İn vitro deneyler, PC3 prostat kanseri ve MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarında gerçekleştirilmiştir. bPEI-GGS ve ALA-bPEI-GGS, 24 saat inkübasyon sonrası 0.5, 1, 2 ve 4 Gy düşük X-ışını dozlarında test edilmiştir. 0.5 Gy RDT tedavisinden sonra, düşük doz GGS (Au konsantrasyonu (μg/ml)/ALA konsantrasyonu (mM): 25/0.22) ile her iki hücre hattında da hücre canlılığı %20'nin altına düşmüştür. Tedavi, PC3 hücrelerinde apoptoz belirteçlerini, DNA hasarını ve otofajiyi önemli ölçüde artırırken, MDA-MB-231 hücrelerinde minimal değişiklikler gözlenmiştir. ALA-bPEI-GGS nanoparçacıkları, özellikle derin yerleşimli ve radyorezistan tümörler için RDT etkinliğini artırmak adına umut vadeden bir yaklaşım olarak öne çıkmaktadır. Tezin ikinci bölümünde, radyoterapinin etkisini artırmaya yönelik başka bir yaklaşım sunulmaktadır. 3-merkapto propiyonik asit ile kaplanmış GGS (3MPA-GGS) nanoparçacıkları, PAI, PTT ve RT için tanı ve tedavi amaçlı bir araç olarak kullanılmıştır. Multifonksiyonel 3MPA-GGS'ler, folik asit (FA) ile fonksiyonelleştirilerek (FA-3MPA-GGS), folat reseptörü pozitif (FR+) kanser hücrelerini seçici olarak hedef almış ve tedavi spesifikliği ile etkinliğini artırmıştır. FA-3MPA-GGS, güçlü NIR absorbansı, yüksek sıcaklık artışı, fototermal stabilite ve 808 nm, 215 mW lazer ışını altında yüksek ışık-isı dönüşüm verimliliği sergilemiştir. İn vitro deneyler, FR+ (HeLa ve MDA-MB-231) ve FR- (A549) hücreleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar, FR+ hücrelerde daha yüksek nanoparçacık alımı, artan ROS üretimi ve daha belirgin sitotoksisite göstermiştir. FA-3MPA-GGS ile kombine edilen PTT ve RT, sinerjik etkiler göstererek tedavi dozunu azaltmış ve görüntü rehberliğinde hassasiyeti artırmıştır. HeLa ve MDA-MB-231 hücrelerinin canlılığı, 200 μg Au/mL konsantrasyonunda 6 saat inkübasyon sonrası, 795 nm (1 W) lazer ışını ile 10 dakika ışınlanarak ve ardından 0.5 Gy X-ışını uygulanarak %10'un altına düşmüştür. Tezin üçüncü bölümü, yalnızca fototerapilere odaklanmaktadır. Bu çalışmada, fototermal ve fotodinamik terapileri birleştiren yeni bir çift modlu fototerapi yaklaşımı ile prostat kanseri tedavisi sunulmaktadır. 5-ALA yüklü süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıkları (ALA-PAA-SPIONs) kullanılarak PTT ve PDT entegrasyonu sağlanmıştır. PEPT1 ve PEPT2, ALA'yı taşıyabilmekte ve bu sayede seçicilik sağlayabilmektedir. Prostat kanseri hücrelerinde PEPT1/PEPT2'nin aşırı eksprese edilmesi, hedefleme ve tedavi spesifikliğini artırabilecek değerli bir strateji sunmaktadır. Karakterizasyon, ALA'nın SPION'lara elektrostatik olarak başarılı bir şekilde yüklendiğini doğrulamıştır. LNCaP, PC3 ve DU145 hücre hatlarında yapılan in vitro deneyler, PEPT1/PEPT2 aşırı eksprese eden LNCaP ve PC3 hücrelerinde seçici alımı göstermiştir. 640 nm, 700 mW, 10 dakika lazer ışını uygulandıktan sonra ROS üretimi ve apoptoz indüksiyonu, LNCaP ve PC3 hücrelerinde hücre canlılığını %10'un altına düşürmüştür. Sonuçlar, ALA-PAA-SPIONs'un prostat kanseri tedavisi için umut vadeden bir fototerapi ajanı olduğunu ve spesifikliği artırarak sistemik etkileri minimize edebileceğini göstermektedir.

Özet (Çeviri)

In 2024, the National Institutes of Health reported 2 million new cancer cases and 600,000 cancer-related deaths in the United States. Cancer remains a complex disease and a significant public health challenge. Conventional cancer treatments such as surgery, chemotherapy, and radiotherapy are successful. However, localization of the treatment, tumor specificity, adverse side effects of the treatments, and cancer metastases are still challenging issues. Novel treatment strategies that overcome these limitations are the focus of researchers, which is to increase the survival rate and improve patients' comfort. Radiotherapy (RT), a commonly used cancer treatment, uses ionizing radiation to kill or prevent the growth of malignant cells. It is a relatively local treatment compared to chemotherapy but is usually combined with other treatment methods for more efficient results. Some concerns associated with this treatment are dose heterogeneity, side effects on healthy tissues, and the radio-resistance of specific cancer cells. Radiosensitizers allowing local radiation enhancement at low doses of ionizing radiation and more homogeneous dose distribution within the tumor are highly popular and the subject of continuous research. Light-based therapies, such as photothermal and photodynamic therapies, may be combined with RT to enhance the treatment efficacy. These techniques provide a local, turn-on mechanism for cancer treatment. Photothermal therapy (PTT) is based on local hyperthermia caused by light irradiation of a photosensitizer (PS). Photodynamic therapy (PDT) relies on activating a photosensitizer by light and generating reactive oxygen species. Limitations in these therapies include solubility and bioavailability of the photosensitizer, day-light sensitivity of the patient, and activation of PSs mostly in blue, exerting a significant limitation in penetration depth. Protoporphyrin IX (PpIX), a common PDT photosensitizer typically irradiated with blue or red light, has been recently reported to be activated with X-ray, and this process is called radio dynamic therapy (RDT). This thesis explores the theranostic applications of gold-gold sulfide nanoparticles (GGS) with strong absorbance in the near-infrared, contrast ability in photoacoustic imaging (PAI), and potential for radiosensitization for low-dose RT, and combination of low-dose RT with phototherapies to improve therapeutic outcomes. In this thesis work, a combination of RDT with low-dose RT, bypassing high radiation dose requirements and light penetration limitations, was investigated via 5-aminolevulinic acid (ALA) loaded branched polyethyleneimine-coated GGS (bPEI-GGS) nanoparticles. ALA is a pro-drug converted to PpIX in living cells, more so in cancer cells. In vitro activity assessments were performed on PC3 prostate cancer and MDA-MB-231 breast cancer cell lines at low X-ray doses between 0.5, 1, 2, and 4 Gy. Cell viability dropped below 20% after 0.5 Gy RDT treatment with a low dose of GGS (Au concentration (μg/ml)/ALA concentration (mM): 25/0.22) for both cell lines. ALA-bPEI-GGS nanoparticles represent a promising approach to enhancing RDT effectiveness, especially for deep-seated and radioresistant tumors, with a level of selectivity towards cells overexpressing PEPT1/PEPT2. In the second part of the thesis, tumor-specific delivery of multifunctional nanoparticles providing a combination of photothermal therapy (PTT) and low-dose RT for improved therapeutic outcomes under mild conditions has been demonstrated using theranostic GGS nanoparticles with no further therapeutic agents. Multifunctional 3-mercaptopropionic acid-coated GGS (3MPA-GGS) were tagged with folic acid (FA-3MPA-GGS) to selectively target folate receptor-positive (FR+) cancer cells, enhancing therapeutic specificity and efficacy. FA-3MPA-GGS demonstrated strong NIR absorption, high-temperature increase, photothermal stability, and efficient light-to-heat conversion in the solution when irradiated with 808 nm, 215 mW laser. In vitro experiments performed with FR+ (HeLa and MDA-MB-231) and FR- (A549) cells indicated enhanced uptake, increased ROS generation, and more significant cytotoxicity in FR+ cells. Combining mild PTT with low-dose RT via FA-3MPA-GGS led to synergistic effects, lowering the treatment dose and enabling image-guided precision. Near-complete death of HeLa and MDA-MB-231 were obtained with PTT/RT at 200 μg Au/mL concentration, with 10 min 795 nm (1 W) laser irradiation followed w 0.5 Gy X-ray irradiation. This thesis's third part focuses on phototherapies without the use of ionizing radiation: the combination of nanoparticle-driven PTT and ALA-PDT. A novel dual-mode phototherapy approach for the treatment of prostate cancer using ALA-loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles (ALA-PAA-SPIONs) was demonstrated. Utilizing the upregulation of PEPT1/PEPT2, effective in selective transport of ALA, in prostate cancer cells presents a valuable target for enhancing delivery and specificity in treatment. In vitro experiments on LNCaP, PC3, and DU145 cell lines demonstrated selective cellular uptake of NPs in PEPT1/PEPT2 overexpressed LNCaP and PC3 cells. Formation of reactive oxygen species (ROS) and induction of apoptosis upon laser irradiation (640 nm, 700 mW, 10 minutes) lead to significant loss of cell viability (

Benzer Tezler

  1. Tez No

    742473

    Development of multifunctional nanoparticles validated by an intravital tumor model

    Bir intravital tümör modeli tarafından onaylanmış çok işlevli nanopartiküllerin geliştirilmesi

    AHMET CAN ERTEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    Elektrik ve Elektronik MühendisliğiUniversity of California San Diego

    Elektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SADIK ESENER

  2. Tez No

    444617

    Glioblastom teşhis ve tedavisi i̇çin tümöre hedeflendirilmiş nano i̇laç taşiyici si̇stemler üzerinde i̇n vitro çalişmalar

    In vitro studies on tumor targeted nano drug delivery systems for diagnostic and treatment of glioblastoma

    ARZU CEYLAN HAS

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Nanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SUNA ERDOĞAN

    PROF. DR. SÜHEYLA ÖZBEY

  3. Tez No

    405083

    Preparation, characterization and in vitro evaluation of multifunctional magnetic nanoparticles for targeted cancer therapies

    Çok fonksiyonlu manyetik nanoparçacıkların hedef kanser tedavisinde kullanılabilmesi için hazırlanması, karakterizasyonu ve in vitro çalışmaları

    MAİDE GÖKÇE BEKAROĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Fizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEVİM İŞÇİ TURUTOĞLU

  4. Tez No

    898733

    Development of nanoscale systems for therapeutic applications

    Tedavi uygulamaları için nano ölçekli sistemlerin geliştirilmesi

    JALAL KARIMZADEHKHOEI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilim ve TeknolojiSabancı Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    Prof. Dr. GÖZDE İNCE

  5. Tez No

    416533

    Applications of the multifunctional magnetic nanoparticles for development of molecular therapies for the breast cancer

    Çok fonksiyonlu manyetik nanoparçacıkların meme kanseri için moleküler tedavilerin geliştirilmesinde uygulanması

    ELİF AŞIK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NÜLÜFER TÜLÜN GÜRAY

    PROF. DR. MÜRVET VOLKAN

Geri Dön