Alzheimer tedavisi için yeni asetilkolinesteraz enzim inhibitörlerinin in siliko yaklaşım ile keşfi
Discovery of novel acetylcholinesterase enzyme inhibitors for alzheimer's treatment using in silico approaches
- Tez No: 942594
- Danışmanlar: PROF. DR. İLKAY YILDIZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 85
Özet
Bu tez çalışması, demansın en yaygın formu olan Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik yeni ilaç adaylarının keşfini amaçlamaktadır. Alzheimer, nöron kaybıyla karakterize edilen, geri dönüşümsüz ve ilerleyici bir nörolojik rahatsızlıktır. Hastalığın tam mekanizması henüz çözülememiş olup, birden fazla patolojik sürecin rol oynadığı düşünülmektedir. Mevcut tedaviler, semptomları hafifletmede kısmen etkili olsa da hastalığın ilerlemesini durdurmada yetersiz kalmaktadır. Bu durum, yeni ve etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Alzheimer hastalığının patolojisine yönelik yapılan biyokimyasal çalışmalar, 1960'larda kolinerjik hipotezin ortaya atılmasına yol açmıştır. Bu hipotez, hastalığın asetilkolin nörotransmitter seviyelerindeki düşüş ve asetilkolinesteraz enzim aktivitesindeki artışla ilişkili olduğunu öne sürmektedir. Asetilkolin, öğrenme, hafıza ve bilişsel işlevlerde kritik rol oynayan bir nörotransmitterdir. Bu nedenle, asetilkolin seviyelerini artırmak amacıyla asetilkolinesteraz enzimini inhibe eden bileşikler, Alzheimer tedavisinde önemli bir hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada, asetilkolinesteraz (AChE) enzimini inhibe edebilecek yeni bileşiklerin keşfi için Flare™ (Cresset Group) yazılımı kullanılarak in silico yöntemlerle moleküler yerleştirme analizleri gerçekleştirilmiştir. AChE'nin aktif bölgesine (PDB ID: 4EY7) yüksek afinite ile bağlanan beş aday bileşik belirlenmiştir: L1 (Pyronaridine), L7 (Atovaquone), L8 (Dehydroemetine), L9 (Emetine) ve L15 (Miltefosine). Bu bileşiklerin bağlanma enerjileri (LF ΔG) sırasıyla -12.033, -10.707, -10.521, -10.363 ve -8.924 kcal/mol olarak hesaplanmıştır. Belirlenen aday bileşiklerden L7 (Atovaquone), donepezil ile aynı dört aminoasite (PHE295A, TYR337A, TRP86A, TRP286A) bağlanarak benzer bir farmakodinamik profil sergilemiştir. L15 (Miltefosine) ise düşük moleküler ağırlığı (407.57 g/mol) ve üç kritik aminoasit (PHE295A, TRP86A, TRP286A) ile etkileşimi nedeniyle özgün bir inhibitör adayı olarak değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular, bu bileşiklerin AChE inhibisyonunda terapötik potansiyel taşıdığını göstermekte olup, preklinik in vitro ve in vivo çalışmalarla desteklenmesi önerilmektedir. İn silico yöntemlerle belirlenen bu bileşiklerin, ileri deneysel çalışmalarla doğrulanması ve klinik öncesi aşamalara taşınması hedeflenmektedir. Bu süreç, Alzheimer hastalığının tedavisinde etkili ve güvenilir yeni terapötik seçeneklerin geliştirilmesine önemli bir katkı sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
This thes is study aims to discover new drug candidates for the treatment of Alzheimer's disease, the most common form of dementia. Alzheimer's is a neurological disorder characterized by neuronal loss, and it is irreversible and progressive. The exact mechanism of the disease has not yet been fully elucidated, and it is thought to involve multiple pathological processes. Current treatment sarepartially effective in alleviating symptoms but remain insufficient in halting the progression of the disease. This situation under scores the urgent need for the development of new and effective treatment strategies. Biochemical studies on thepathology of Alzheimer's disease led to the proposal of the cholinergic hypothesis in the 1960s. This hypothesis suggests that the disease is associated with a decline in acetylcholine neurotransmitter levels and an increase in acetylcholinesterase enzyme activity. Acetylcholine is a neurotransmitter that plays a critical role in learning, memory, and cognitivefunctions. Therefore, compounds that inhibit the acetylcholinesterase enzyme to increase acetylcholine levels have become a significant target in Alzheimer's treatment. In this study, molecular docking analyses were performed using in silico methods via the Flare™ software (Cresset Group) to identify novel compounds capable of inhibiting acetylcholinesterase (AChE). Five candidate compounds exhibiting high binding affinity to the active site of AChE (PDB ID: 4EY7) were identified: L1 (Pyronaridine), L7 (Atovaquone), L8 (Dehydroemetine), L9 (Emetine), and L15 (Miltefosine). Their calculated binding energies (LF ΔG) were -12.033, -10.707, -10.521, -10.363, and -8.924 kcal/mol, respectively. Among the candidates, L7 (Atovaquone) demonstrated a pharmacodynamic profile analogous to donepezil, binding to the same four amino acid residues (PHE295A, TYR337A, TRP86A, TRP286A). L15 (Miltefosine), with its low molecular weight (407.57 g/mol) and interactions with three critical residues (PHE295A, TRP86A, TRP286A), was highlighted as a unique inhibitory candidate. These findings suggest that the identified compounds possess therapeutic potential for AChE inhibition, warranting further validation through preclinical in vitro and in vivo studies. The goal is to advance these in silico-derived candidates into experimental validation and preclinical development. This process may contribute significantly to the development of effective and reliable therapeutic options for Alzheimer's disease.
Benzer Tezler
- Alzheimer tedavisi için yeni ve potansiyel inhibitörlerin İn Siliko, sentez, İn Vitro enzim-aktivite ve antiproliferatif etkilerinin incelenmesi
Investigation of In Silico, synthesis, In Vitro enzyme-activity and antiproliferative effects of new and potential inhibitors for Alzheimer's treatment
MERVE SIKIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiTıbbi Sistem Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER
- Asetilkolin biyosensörünün hazırlanması, alzheımer tedavisi için yeni asetilkolinesteraz inhibitörlerinin sentezi, spektrofotometrik ve elektrokimyasal yöntemlerle inhibisyon özelliklerinin incelenmesi
Preparation of acetylcholine biosensor, synthesis of novel acetylcholine inhibitors for alzheimer treatment, investigation of inhibition properties with spectrophotometric and electrochemical methods
ELİF AYNACI
- Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Yeni kolinesteraz inhibitörlerinin sentezi ve biyolojik değerlendirmesi
WEIAM ABDULRAHEEM ABDULQADER HUSSEIN
Doktora
İngilizce
2017
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZAFER ASIM KAPLANCIKLI
- Piperidin türevi bileşiklerin asetilkolinesteraz, bütirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkilerinin ve antibakteriyel aktivitelerinin incelenmesi
Investigation of inhibition effects on acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase enzymes and antibacterial activities of piperidine derived compounds
LEVENT ÇOŞKUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyoteknolojiGümüşhane ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. SEVİM BEYZA ÖZTÜRK SARIKAYA
- Alzheimer tedavisi için yeni kumarin türevlerinin moleküler modelleme tabanlı tasarımı, sentezi, in vitro enzim-aktivite çalışmaları ve antiproliferatif etkilerinin belirlenmesi
Molecular modeling-based design, synthesis, in vitro enzyme-activity studies of new coumarin derivatives for Alzheimer's treatment and determination of their antiproliferative effects
KADİRCAN URAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyokimyaÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiTıbbi Sistem Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERAH CÖMERT ÖNDER