Deep learning-based methods for drug synergy prediction
İlaç sinerjisi tahmini için derin öğrenme tabanlı yöntemler
- Tez No: 943478
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ABDULLAH ERCÜMENT ÇİÇEK, DOÇ. DR. ÖZNUR TAŞTAN OKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol, Computer Engineering and Computer Science and Control
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 148
Özet
Kombinasyon tedavisi, birden fazla ilacın eş zamanlı uygulanmasını içerir ve artırılmış etkinlik, azalmış toksisite ile ilaç direncinin engellenmesi gibi avantajlar sunar. Ancak, olası ilaç kombinasyonlarının sayısı ilaç setinin büyüklüğüyle üstel olarak arttığından, hangi ilaç çiftlerinin sinerjik çalışacağını belirlemek deneysel açıdan ciddi bir güçlük oluşturmaktadır. Bu tez, öngörü doğruluğunu artıran, klinik geçerliliği güçlendiren ve yorumlanabilirliği derinleştiren üç derin öğrenme çerçevesinin yapılandırılmış bir ilerleme dizisini sunarak in-silico ilaç–ilaç sinerjisi tahminini ileriye taşımaktadır. İlk model olan MatchMaker, kimyasal yapı bilgisiyle hücresel bağlamı birlikte yakalayabilmek için gen ifade profillerine koşullanmış ilaç temsilleri öğrenir. DrugComb veri kümesi üzerinde yapılan kıyaslamalar, MatchMaker'ın hücre hatlarındaki ilaç çifti sinerji skorlarını tahmin ederken ortalama karesel hatayı çağdaş en iyi modellere kıyasla üçte birden fazla azalttığını göstermektedir. Böylece MatchMaker, hücre hatlarında yüksek verimli kombinatoryal taramalar için sağlam ve ölçeklenebilir bir başlangıç noktası sunar. MatchMaker gibi hücre hatlarında eğitilmiş modeller sinerjik ilaç çiftlerini öngörebilse de hasta heterojenliğini modelleyemez. Bu eksikliği gidermek üzere geliştirilen ikinci model — Personalized Deep Synergy Predictor (PDSP) — literatürde ilk kez hasta-spesifik ilaç sinerjisi tahmini ihtiyacını ele alır. Hasta düzeyinde sinerji verilerinin kıt olması, derin öğrenme modellerinin doğrudan eğitilmesini engeller. PDSP, ilaç sinerjisi tahminini, hasta düzeyinde daha bol bulunan tek-ilaç yanıtı tahmini göreviyle birleştiren çok görevli (multi-task) bir öğrenme stratejisi uygular. Model parametreleri, bireysel hastalardan elde edilen bu tür ex-vivo monoterapi verileriyle transfer öğrenme yoluyla ince ayar yapılır. Lösemi örneklerinde PDSP, MatchMaker gibi çağdaş en iyi modellere kıyasla doğruluğu %27 oranında artırırken düşük yalancı-pozitif oranını korur. PDSP, sınırlı hasta-spesifik ölçüm verileriyle kişiselleştirilmiş kombinasyon tahmininin uygulanabilirliğini ilk kez göstermiştir. Hem MatchMaker hem de PDSP, verilen ilaç kombinasyonunun farklı dozlarına karşılık gelen satır ve sütunlardan oluşan doz-yanıt matrisinin tamamı üzerinden hesaplanan toplu sinerji skorlarını kullanır; matrisin her bir girdisi belirli dozlarda iki ilacın birlikte uygulanması sonrası biyolojik yanıtı (örneğin hücre canlılığı veya inhibisyon) içerir. Üçüncü model olan DeepSynBa, tek bir özet sinerji skorunun ötesine geçerek tüm doz-yanıt manzarasını (landscape) tahmin eder. İki boyutlu genelleştirilmiş Hill denklemini derin öğrenme mimarisine gömerek DeepSynBa, sinerjik potentlik ve etkinliğin (potency–efficacy) farklı boyutlarını birbirinden ayırır. Bu sayede çeşitli ilaç etkileşim metrikleri esnek biçimde sonradan hesaplanabilir ve etkileşimin niteliği ile kapsamı hakkında mekanistik içgörüler sunulur. NCI-ALMANAC veri kümesi üzerinde DeepSynBa, doz-yüzey tahmin hatasını çağdaş tensör faktörizasyon yöntemlerine göre %40–60 oranında azaltır ve en yüksek sinerjiye sahip doz bölgelerini doğru biçimde saptar. Bu üç model birlikte tutarlı bir yol haritası sunar: ölçeklenebilir genel kombinasyon tahmincilerinden kişiselleştirilmiş öngörülere, oradan da doz-çözünürlüklü ve mekanistik temelli çıkarımlara. Onkoloji alanının ötesinde, çok görevli öğrenme, transfer öğrenme ve mekanistik parametrelendirmeyi kapsayan temel yöntemsel yenilikler; kombinasyon tedavisinin standart olduğu enfeksiyöz, metabolik ve nörolojik hastalıklar gibi diğer terapötik alanlara kolaylıkla uyarlanabilir. Bu çalışmada geliştirilen yaklaşımlar, sinerjik ilaç çiftlerini belirlemede yüksek verimli tarama çalışmalarını hızlandırmaya yönelik önemli bir adım teşkil eder. Ayrıca, neyin, kimin için ve hangi dozda birleştirileceğini önerebilen yapay zekâ destekli karar destek sistemlerinin klinik uygulamasının önünü açar. Böylece, daha etkili, daha güvenli ve bireylere daha hassas uyarlanmış kombinasyon tedavilerinin rasyonel tasarımını hızlandırmayı vaat ederler.
Özet (Çeviri)
Combination therapy involves administering multiple drugs concurrently and offers enhanced efficacy, reduced toxicity, and mitigation of drug resistance. However, as the number of possible drug combinations scales exponentially with the size of the drugs, the identification of drugs that would work synergistically remains an experimental challenge. This thesis presents a structured progression of three deep learning frameworks that advance in-silico drug–drug synergy prediction by improving predictive accuracy, enhancing clinical relevance, and deepening interpretability. The first model, MatchMaker, learns drug representations conditioned on gene expression profiles to capture cellular context jointly with the chemical structure. Benchmarking on the DrugComb dataset demonstrates that MatchMaker reduces the mean squared error of predicting drug pair synergy scores on cell lines by over one-third relative to the state-of-the-art models. Matchmaker establishes a robust and scalable baseline for high-throughput combinatorial screening on cell lines. The models trained on cell lines like MatchMaker can predict synergistic drug pairs, but do not model patient heterogeneity. Building upon its foundation, the second model—the Personalized Deep Synergy Predictor (PDSP)—addresses the critical need for patient-specific drug synergy prediction for the first time in the literature. Patient-level synergy data is scarce and prohibits training deep learning models. PDSP employs a multi-task learning strategy, coupling drug synergy prediction with a monotherapy response prediction task for which patient-level data is more abundant. PDSP applies transfer learning to fine-tune model parameters using such ex-vivo monotherapy data from individual patients. In leukemia samples, PDSP achieves a 27% increase in accuracy over state-of-the-art baselines such as MatchMaker with a low false-positive rate. PDSP demonstrated the feasibility of personalized combination prediction with limited patient-specific measurement data for the first time. Both Matchmaker and PDSP use aggregated synergy scores that are calculated over the dose-response matrix, where rows and columns corresponds to different dosages of the given drug combination, and each entry in the matrix contains a measurement of the biological response (i.e., cell viability or inhibition) when we combine the two drugs at specific doses. The third model, DeepSynBa, goes beyond the single exaggerated synergy scores to the entire dose–response landscape. By embedding a two-dimensional generalized Hill equation within a deep learning architecture, DeepSynBa decouples the distinct dimensions of synergistic potency and efficacy. It enables flexible, post hoc computation of a range of drug interaction metrics and delivers mechanistic insight into the nature and extent of the interaction. On the NCI-ALMANAC dataset, DeepSynBa reduces dose-surface prediction error by 40–60% relative to the state-of-the-art tensor factorization methods and accurately localizes dose regions of maximal synergy. Collectively, these three models present a coherent trajectory—from scalable general drug combination prediction models to personalized predictors, to dose-resolved and mechanistically grounded inference. Beyond oncology, the underlying methodological innovations—spanning multi-task learning, transfer learning, and mechanistic parameterization—are readily generalizable to other therapeutic domains such as infectious, metabolic, and neurological disorders, where combination regimens are standard care. The approaches developed in this work represent a significant step toward accelerating the high-throughput screening efforts in identifying synergistic drug pairs. These models also pave the way to the clinical deployment of AI-driven decision-support systems capable of recommending what to combine, for whom, and at which doses. In doing so, they promise to accelerate the rational design of combination therapies that are more effective, safer, and more precisely tailored to individual patients.
Benzer Tezler
- Implementation of crossbar web service for interactive visualizations of biological networks
Biyolojik ağların interaktif görselleştirilmesi için crossbar web servisinin implementasyonu
AHMET ATAKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET VOLKAN ATALAY
- Deep learning for prediction of drug-target interaction space and protein functions
İlaç-hedef protein etkileşim uzayı ve protein fonksiyonlarının tahmini için derin öğrenme
AHMET SÜREYYA RİFAİOĞLU
Doktora
İngilizce
2020
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET VOLKAN ATALAY
PROF. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
- Drug target interaction prediction using artificial intelligence
Yapay kullanarak ilaç hedef etkileşimi tahminizeka
BARAA TAHA YASEEN YASEEN
Doktora
İngilizce
2021
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAltınbaş ÜniversitesiElektrik ve Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SEFER KURNAZ
- Prediction of protein-protein interactions through sequence based contrastive representation learning method
Sekans tabanlı ayrımsal temsil öğrenmesi yöntemi ile protein-protein etkileşimlerinin tahmini
DUYGU GEÇKİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiDokuz Eylül ÜniversitesiBiyomedikal Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLESER KALAYCI DEMİR
- Derin öğrenme ağları kullanılarak protein metal bağlanma yerlerinin analizi
Analysis of protein metal-binding sites using deep neural networks
İSMAİL HABERAL
Doktora
Türkçe
2020
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBaşkent ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN OĞUL