Development of saponin-based therapeutic agents
Saponin temelli terapötik ajanların geliştırilmesi
- Tez No: 944107
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDAL BEDİR, PROF. DR. PETEK BALLAR KIRMIZIBAYRAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Onkoloji, Bioengineering, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 184
Özet
İmmünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyicileri, adaptif bağışıklık tepkilerini tetiklemek için tümörlerin kendisini antijen kaynağı olarak kullanan yerinde aşılama (ISV) uygulamasında potansiyel bir kullanım alanına sahiptir. Daha önce bazı özel sapogeninlerin, özellikle AG-08 ve türevlerinin, ICD olarak bilinen düzenlenmiş nekrozu indükleyen nanoyapılar oluşturduğunu rapor etmiştik. Bu tez, sapogenin bazlı nanoskaladaki yapılarının (S-NA'lar), ICD'yi indükleyerek ISV için etkili adaylar olup olmadığını araştırmayı amaçlamaktadır. AG-08 ve iki biyoaktif türevi olan AG-05 ve CG-05 ile yapılan in vitro çalışmalar, hasar ile ilişkili moleküler modellerin (DAMP) salınımı ve hücre yüzeyinde sergilenmesi ile dendritik hücrelerin (DC) aktivasyonunu göstererek ICD'nin başarılı bir şekilde indüklendiğini göstermiştir. Ancak, protein içermeyen tuzlu çözeltilerde S-NA'ların aglomere olarak sitotoksik aktivitelerini kaybettikleri gözlemlenmiştir. Bu sorunu gidermek ve kararlı S-NA'lar hazırlamak amacıyla %1 HSA (insan serum albümini) kullanılmıştır. AG-08 ve CG-05 NA'larının intratümoral enjeksiyonu, sinjenik melanoma modelinde antitümör etkinlik göstermiştir. AG-08 NA'larının lokal uygulaması, DC'ler, doğal öldürücü hücreler (NK) ve CD8+ T hücrelerinin aktivasyonunda artışla sonuçlanan sistemik bir bağışıklık tepkisini tetiklemiştir. Ayrıca AG-08 NA'ları, tümör mikroçevresindeki (TME) bağışıklık hücresi kompozisyonunu önemli ölçüde değiştirmiş; makrofajların, miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücrelerin ve düzenleyici T hücrelerinin yüzdesini azaltırken CD4+ T hücrelerinin infiltrasyonunu ve DC aktivasyonunu artırmıştır. Önemli olarak, AG-08 NA'larının lokal enjeksiyonu, akciğer metastazına karşı terapötik etkinlik göstermiş ve akciğere infiltrasyon gösteren bağışıklık hücreleri üzerinde olumlu etkiler sağlamıştır. Son olarak, AG-08 NA'ları, biyokimyasal ve histolojik analizlerle doğrulandığı üzere olumlu bir güvenlik profili sergilemiştir. Genel olarak, bulgularımız, S-NA'ların metastatik kanserlerin tedavisinde ISV umut verici adaylar olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Immunogenic cell death (ICD) inducers have the potential for in situ vaccination (ISV), using tumors as antigen sources to induce adaptive immune responses. We previously reported that unique sapogenins, specifically AG-08 and its derivatives, self-assemble to form nanostructures that induce regulated necrosis, recognized as ICD. This thesis aims to explore whether these sapogenin-based nanoscale assemblies (S-NAs) are effective candidates for ISV through the induction of ICD. In vitro studies with AG-08 and two bioactive derivatives, AG-05 and CG-05, demonstrated the induction of ICD as evidenced by the release and exposure of damage-associated molecular patterns and the activation of dendritic cells (DCs). Meanwhile, we observed that the cytotoxicity of S-NAs was lost due to agglomeration in a protein-free salted solution, and 1% HSA was used to prepare stable S-NAs. Intratumoral injections of AG-08 and CG-05 NAs exhibited antitumor activity in the syngeneic melanoma model. Localized administration of AG-08 NAs triggered a systemic immune response, resulting in increased activation of DCs, natural killer (NK) cells, and CD8+ T cells. AG-08 NAs significantly altered the immune cell composition in the tumor microenvironment (TME), reducing macrophages, myeloid-derived suppressor cell, and regulatory T cell percentages while increasing CD4+ T cell infiltration and DCs activation. Importantly, local treatment with AG-08 NAs had therapeutic activity against severe lung metastasis and positively influenced immune cells infiltrating the lungs. Finally, AG-08 NAs demonstrated a favorable safety profile, as confirmed by biochemical and histological analyses. Overall, our findings suggest that S-NAs are promising candidates for in situ vaccination to treat metastatic cancers.
Benzer Tezler
- Ratlarda parasetamol ile indüklenen karaciğer hasarına karşı çöven otu (Gypsophila bicolor) bitki ekstrelerinin koruyucu etkinliğinin araştırılması
Investigation of protective effects of gypsophila bicolor extracts agai̇nst paracetamole-induced liver damage in rats
AYŞE YENİLMEZ
Doktora
Türkçe
2024
BiyokimyaVan Yüzüncü Yıl ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL ÇELİK
- İnsan meme kanser hücre lizatı ve çeşitli adjuvanları içeren formülasyonlarla indüklenmiş dendritik hücrelerin T lenfositler üzerinde immünostimülan etkinliğinin incelenmesi
Investigation of the immunostimulatory effect of human dendritic cells induced by formulations containing human breast cancer cell lysate and different adjuvants on T lymphocytes
GAMZE TARI
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADİL ALLAHVERDİYEV
- Ultrasonik ekstraksiyon ile Nigella sativa'dan timokinonca zengin ekstre eldesi ve mikroakışkan platformda enkapsülasyonu
Ultrasound-assisted extraction of thymoquinone-rich extract from Nigella sativa and encapsulation through a microfluidic platform
BEYZA AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyomühendislikBursa Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ASLIHAN KAZAN
- Gıda takviyesi tablet formülasyonlarında kullanılmak üzere kitre zamkı temelli taşıyıcılarının geliştirilmesi
Development of gum tragacanth based carriers for their use intablet formulations of food supplements
MÜGE AŞIK UĞURLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Kimya MühendisliğiMersin ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RÜKAN GENÇ ALTÜRK
- Mikroakışkan sistemlerde enzimatik tepkimeler
Enzymatic reactions in microfluidic systems
ŞEREF AKAY
Doktora
Türkçe
2018
BiyomühendislikEge ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEM YEŞİL ÇELİKTAŞ