Pankreatik duktal adenokarsinom gelişiminde insülin ve TNFα'nın rolü
The role of insulin and TNFα in the development of pancreatic ductal adenocarcinoma
- Tez No: 947289
- Danışmanlar: PROF. DR. SELDA OKTAYOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: İnsülin, Insulin
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tip 2 diyabet (T2D)'in insidansı ve kanser gibi potansiyel komplikasyonları dünya çapında şaşırtıcı bir hızla artmaktadır. Mevcut bilgilere göre, pankreas kanserinin gelişimi ve ilerlemesinde diyabet, obezite ve beslenme alışkanlıkları arasında önemli bir bağlantı bulunmaktadır. Bu etkenlerin pankreas kanseri ile ilişkisine dair önerilen teoriler arasından kronik inflamasyon, insülin direnci, hiperglisemi, insülin/insülin benzeri büyüme faktörü eksenindeki anormallikler öne çıkmaktadır. Kapsamlı çalışmalara rağmen, T2D ve pankreas kanseri arasındaki kesin etkileşim belirsizliğini korumakta ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Mevcut yüksek lisans tez çalışması kapsamında sağlıklı insan pankreası türevli kanal hücrelerine insülin sinyalini uyaracak seviyede insülin tek başına ve ayrıca proinflamatuvar bir sitokin olan Tümör Nekroz Faktör α (TNFα) ile birlikte uygulanarak bu hücrelerin malign transformasyonunun epiteliyal karakterden mezenkimal karaktere geçiş (EMT), sfer oluşturma kabiliyeti, kanser kök hücre (CSC) belirteçlerini ifade etme seviyeleri ve karsinogenez ile ilişkili moleküler mekanizmaların araştırılması ile gösterilmesi amaçlanmıştır. Böylelikle insülin ve TNFα sinyalinin pankreatik duktal hücreleri pankreatik adenokarsinom (PDA) hücrelerine dönüştürme olasılığı ve ilaveten ilgili moleküler mekanizma araştırılmıştır. Tez kapsamında hücre kültürü, western emdirimi, ELISA, akım sitometri ve qRT-PCR yöntemleri kullanılmıştır. Sonuç olarak, normal insan pankreatik kanal hücrelerinde düşük seviyeli kronik insülin uyarısının IRS1 aracılığıyla sırasıyla JAK2 ve STAT3 aktivasyonunu sağlayarak CSC, EMT ve karsinogenez ile ilgili hedef genlerin ifadelenmesini sağlayabileceği ilk defa bu çalışma ile gösterilmiştir. Normal insan pankreatik kanal hücrelerinde düşük seviyeli kronik TNFα uyarısının IRS1'i serin 307 bakiyesinden fosforlayarak insülin direncine neden olabileceği gösterilmiştir. Normal insan pankreatik kanal hücrelerinde düşük seviyeli kronik insülin ile uyarılan CSC oluşumu, EMT ve karsinogenez gelişiminin TNFα uyarısının etkisiyle p-IRS (Ser307)'un nükleusa geçişi ile birlikte ileri seviyeye taşıyabileceği ilk defa bu çalışma ile gösterilmiştir. Bu çalışma, PDA seviyelerinin klinik takibi için nüklear STAT3 ve IRS1'in kullanımının biyobelirteç olarak önerilebileceği ve ayrıca p-IRS1 (Ser307)'un PDA tedavisi için hedeflenebilecek potansiyel bir molekül olarak tanıtılması yönleriyle özgün bir çalışmadır.
Özet (Çeviri)
The incidence of type 2 diabetes (T2D) and its potential complications such as cancer are increasing at an astonishing rate worldwide. According to current knowledge, there is an important link between diabetes, obesity and dietary habits in the development and progression of pancreatic cancer. Some of the proposed theories regarding the relationship of these factors with pancreatic cancer include chronic inflammation, insulin resistance, hyperinsulinemia, hyperglycemia and abnormalities in the insulin and insulin-like growth factor axis. Despite extensive studies, the exact interaction between T2D and pancreatic cancer remains unclear and further research is needed. Within the scope of the current master's thesis project, it is aimed to demonstrate the malignant transformation of these cells by investigating the transition from epithelial to mesenchymal (EMT) character, the ability to form sphere, the expression levels of cancer stem cell (CSC) markers, and the molecular mechanisms associated with carcinogenesis by administiring insulin to the duct cells of human pancreas at the level that would stimulate insulin signaling alone and in combination with a proinflammatory cytokin Tumor Necrosis Factor- α (TNFα). Thus, the possibility of insulin and TNFα signaling to transform pancreatic ductal cells into pancreatic adenocarcinoma cells and in addition, the relevant molecular mechanism will be investigated. Cell culture, western blotting, ELISA, flow cytometry and qRT-PCR methods were within the scope of the thesis. In conclusion, this study has shown for the first time that chronic low-level insulin stimulation in normal human pancreatic duct cells can activate JAK2 and STAT3 via IRS1, respectively, and thus enable the expression of target genes related to CSC, EMT and carcinogenesis. It has been shown for the first time that chronic low-level TNFα stimulation in normal human pancreatic duct cells can phosphorylate IRS1 from the serine 307 residue, causing insulin resistance. This study has shown for the first time that chronic low-level insulin-induced CSC formation, EMT and carcinogenesis in normal human pancreatic duct cells can be carried to an advanced level together with the transfer of p-IRS (Ser307) to the nucleus under the effect of TNFα stimulation. This study is an original study in that the use of nuclear STAT3 and IRS1 can be suggested as biomarkers for clinical monitoring of PDA levels and also introduces p-IRS1 (Ser307) as a potential molecule that can be targeted for PDA treatment.
Benzer Tezler
- Alloxan'ın sıçan pankreası üzerine etkilerinin ışık ve elektron mikroskobu seviyelerinde araştırılması
Investigation about the effect of alloxan on the rat at light and electronmicroscopical levels
SAİM ÖZDAMAR
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
BiyokimyaCumhuriyet ÜniversitesiMorfoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDOĞAN GÜRSOY
- Diyabetus mellitus'da gözlenen mikrovasküler komplikasyonların prostaglandinler ile olan ilişkisi
The Relation of microvaskular complications observed in diabetes mellitus with prostoglandins
CANAN NEBİGİL
Doktora
Türkçe
1985
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YUSUF SARIOĞLU
- Karaciğer ve pankreas hastalıklarında 5' nükleotidaz ve diğer bazı enzimlerin serumdaki aktivite seviyelerinin tayini
Başlık çevirisi yok
VELİYE GÜRSEL
- Streptozotosin ile deneysel diabet oluşturulan hayvanlarda bazı kan parametrelerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
BELKİS ÜNVER