KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ DİRENÇ MEKANİZMASINA KARŞI YENİ İLAÇ ADAY MOLEKÜLLERİNİN İN SİLİKO METOTLAR İLE GELİŞTİRİLMESİ
DEVELOPMENT OF NEW DRUG CANDIDATE MOLECULES AGAINST CHRONIC MYELOID LEUKEMIA RESISTANCE MECHANISM USING IN SILICO METHODS
- Tez No: 947324
- Danışmanlar: DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Üsküdar Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kronik miyeloid lösemi hastalığı Philadelphia kromozomu kaynaklı meydana gelen BCR-ABL1 füzyon tirozin kinaz proteininin miyeloid hücreleri aşırı üretmesi ile normal kan hücresi üretiminin bozulmasıdır. Günümüzde hastalığın tedavisi için üç nesil tirozin kinaz inhibitörü bulunmaktadır. Ponatinib, T315I ve E255V/T315I mutasyonlarının neden olduğu direnç üzerinde yeterli etki gösteremediği için, bu mutasyonlara karşı daha etkili bir tedavi seçeneği sunmak üzere Asciminib geliştirilmiştir. Asciminib, diğer tirozin kinaz inhibitörlerinden farklı olarak allosterik inhibisyon mekanizmasıyla etki gösterir ancak buna rağmen direnç sorununu tamamen ortadan kaldıramamıştır. Bu sebeple T315I, E255V ve E255V/T315I mutasyonlarına karşı etki gösterebilen, kan beyin bariyerini geçebilen ve hem ATP cebi hem miristoil cebine bağlanabilen ilaç adayı tasarlanması amaçlanmıştır. Ponatinib molekülü temel alınarak 124 adet molekül Spartan14' programında tasarlanmış olup konformer taramaları ve geometri optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. Tasarlanan moleküller, yabanıl tip, T315I, E255V, E255V/T315I yapılarının ATP cebine ve yabanıl tip'in miristoil cebine kenetlenme çalışmaları Autodock Vina ile yapılmıştır. RCSB Protein Veri Bankası'nda görüntüleri bulunmayan E255V, 5HU9 kodlu yabanıl tip protein üzerinden ve E255V/T315I bileşik mutasyonlu yapı 3QRJ kodlu T315I mutantı temel alınarak Swiss-Model web-server'ında modellenmiştir. Kenetlenme sonucu elde edilen bağlanma afiniteleri ve geometri optimizasyonları sonucu hesaplanan fizikokimyasal parametreler arasında çoklu regresyon analizleri yapılmıştır. Her protein için ayrıca yapılan çoklu regresyon analizi sonucunda her proteinle korelasyon gösteren 7 ortak molekül bulunmuştur. Tez çalışmasının amacına uygun olarak Ponatinib'in bu proteinlerle yaptığı bağlanma afiniteleri eşik değeri olarak belirlenmiştir. Sadece Pona16, Pona119, Pona134 ve Pona141 bu eşik değerlerini geçebilmektedir.
Özet (Çeviri)
Chronic myeloid leukemia is a disease that disrupts normal blood cell production due to the overproduction of myeloid cells by the BCR-ABL1 fusion tyrosine kinase protein originating from the Philadelphia chromosome. Currently, three generations of tyrosine kinase inhibitors are available for the treatment of the disease. Asciminib was produced because the latest Ponatinib was not fully effective against the resistance caused by the T315I and E255V/T315I mutations. Asciminib, unlike other tyrosine kinase inhibitors, performs allosteric inhibition. However, Asciminib was also not completely effective against resistance. For this reason, this thesis aimed to design a drug candidate that can be effective against the T315I, E255V, and E255V/T315I mutations, capable of crossing the blood-brain barrier, and able to bind to both the ATP-binding site and the myristoyl pocket. Based on the Ponatinib molecule, 124 new molecules were designed using the Spartan'14 program, and conformer scans as well as geometry optimizations were carried out. The designed molecules were docked into the ATP-binding pockets of the wild-type, T315I, E255V, and E255V/T315I mutant structures, and into the myristoyl pocket of the wild-type protein using AutoDock Vina. Since structural data for the E255V and E255V/T315I mutations were not available in the RCSB Protein Data Bank, the E255V mutant was modeled based on the wild-type protein with PDB ID 5HU9, and the compound mutant E255V/T315I was modeled using the T315I mutant structure with PDB ID 3QRJ via the Swiss-Model web server. Multiple regression analyses were conducted between the binding affinities obtained from docking and the physicochemical parameters calculated from geometry optimizations. As a result of the separate regression analyses for each protein, seven common molecules that showed correlation with all proteins were identified. In line with the aim of this thesis, the binding affinities of Ponatinib with these proteins were set as threshold values. Only Pona16, Pona119, Pona134, and Pona141 were able to exceed these thresholds.
Benzer Tezler
- Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi
Development of new inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia by computer aided drug design methods
ÖZLEN BALTA
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
HematolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiBiyoinformatik Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ
- Kronik miyeloid lösemide mutasyonların araştırılması ve klinikle olan ilişkilerinin incelenmesi
Investigation of mutations in chronic myeloid leukemia and assessment of the relation between mutations and the clinical response
PELİN AYTAN
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiÇukurova Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİROL GÜVENÇ
- Tirozin kinaz ınhibitörlerine duyarlı ve dirençli kronik myeloid lösemi hastalarında, uzun kodlamayan RNA ekspresyonlarının moleküler düzeyde araştırılması
Investigation of long non-coding RNA expressions in tyrosine kinase inhibitors sensitive and resistant chronic myeloid leukemia patients at molecular level
ZEYNEP MUTLU
- Kronik miyeloid lösemi'de gelişen dirençte hücrelerin yeniden programlanmasında mitokondrilerin etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of mitochondria in the reprogramming of resistant chronic myeloid leukemia cells
YALDA HEKMATSHOAR
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASUMAN SUNGUROĞLU
- Kronik myeloid lösemi hücrelerinde (K562) apoptotik süreç ve reaktif oksijen türleri arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of relationship between reactive oxygen species and apoptotic process in chronic myeloid leukemia (K562) cells
ERGÜL MUTLU ALTUNDAĞ