Functional characterization of novel disease genes causing neurodevelopmental disorder using patient-derived cell models
Nörogelişimsel bozukluğa neden olan yeni hastalık genlerinin hastadan türetilmiş hücre modellerinde fonksiyonel karakterizasyonu
- Tez No: 947997
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 175
Özet
Nadir nörogenetik hastalıklar, 1.700'den fazla farklı hastalık grubunu kapsayarak, tüm nadir hastalıkların önemli bir alt kümesini oluşturmaktadır. Ancak, nadir nörogenetik hastalıkların doğasında bulunan genetik ve fenotipik heterojenite, doğru genetik tanıların konulmasını ve etkili tedavilerin geliştirilmesini önemli ölçüde zorlaştırmaktadır. Ekibimiz tarafından gerçekleştirilen kohort çalışmasında, iki farklı pediatrik hastada, tüm ekzom dizileme yöntemi ile, mitokondriyal tirozin fosfatazı kodlayan PTPMT1 geninde yeni bir homozigot kırpılma bölgesi varyantını ve mikrotübül kesici enzimi kodlayan KATNAL2 geninde yeni bir homozigot yanlış-anlam varyantını ilk kez tespit ettik. Tespit edilen aday genlerin fonksiyonel etkilerini doğrulamak için, hastadan türetilmiş dermal fibroblastlar ve indüklenmiş nöral öncül hücreler kullanılarak immünofloresan çalışmalar, omik analizler ve hücresel kurtarma deneylerini içeren in vitro analizler gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, KATNAL2 genindeki defektle ilişkili nörogelişimsel fenotipin altında yatan mekanizmaları araştırmak amacıyla bir in vivo zebrafish modeli geliştirilmiştir. Bu çalışmadan elde edilen veriler, PTPMT1 kaybının ve KATNAL2'deki bozuklukların, sırasıyla mitokondriyal yapı ile metabolizmayı ve mikrotübül iskeletini etkileyerek otozomal resesif nörogenetik hastalıklara yol açtığını göstermektedir. Ayrıca, hastadan türetilmiş dermal fibroblastlardaki PTPMT1 ile ilişkili kusurları hedef alan potansiyel tedavi stratejileri önerilmiştir. Genel olarak, bu çalışma, iki yeni nadir nörogenetik hastalık geninin fonksiyonel karakterizasyonuna ışık tutması ve bireye özel tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunması açısından büyük önem taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Rare neurogenetic diseases, including more than 1,700 different disease groups, comprise a significant subset of all rare diseases. However, the genetic and phenotypic heterogeneity of rare neurogenetic diseases results in serious limitations in achieving accurate genetic diagnoses and developing effective treatments. In our cohort study, we identified a novel homozygous splice-site variant in the PTPMT1 gene, which encodes a mitochondrial tyrosine phosphatase, and a novel homozygous missense variant in the KATNAL2 gene, which encodes a microtubule-severing enzyme, through whole-exome sequencing in two distinct pediatric patients for the first time. To validate the functional impact of these candidate disease genes, in vitro assays, including immunofluorescence studies, omics analyses, and cellular rescue experiments, were performed using patient-derived dermal fibroblasts and induced neural progenitor cells. Additionally, an in vivo zebrafish model was developed to study the mechanisms underlying the neurodevelopmental phenotype associated with the KATNAL2 defect. The data from this study indicate that PTPMT1 loss and KATNAL2 dysfunction lead to autosomal recessive neurogenetic diseases by causing defects in mitochondrial structure and metabolism and microtubule cytoskeleton, respectively. We have also suggested potential therapeutic strategies that target PTPMT1-related defects in patient-derived dermal fibroblasts. Overall, this study plays an important role in shedding light on the functional characterization of two novel rare neurogenetic disease genes and contributes to the development of tailored therapeutic approaches.
Benzer Tezler
- Investigating the roles of micrornas in biotic stress responses and functional characterization of a novel ZTL-type F-box protein via virus induced gene silencing
Mikrorna'ların biyotik stres koşullarındaki görevlerinin araştırılması ve yeni bir ZTL-tipi F-box proteininin vırüs indüklenmesi ile gen susturulması yöntemi ile fonksiyonel karakterizasyonu
YASİN FATİH DAĞDAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHİNUR S. AKKAYA
- Bimodal fonksiyonel dokusuz hava filtrelerinin üretimi ve geçirgenlik özelliklerinin karakterizasyonu
Production of bimodal functional non-woven air filters and characterization of their permeability properties
ALİ TOPTAŞ
Doktora
Türkçe
2023
Tekstil ve Tekstil Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALİ KILIÇ
- Production of recombinant human serum albumin in transgenic plants and plant cells
Başlık çevirisi yok
AYŞE MELTEM MAVİTUNA
Doktora
İngilizce
2005
BiyolojiRheinisch-Westfälische Technische Hochschule AachenPROF. DR. RAINER FISHER
- Microrna dependent control and regulation mechanisms of autophagy in health and disease
Hastalıkta ve saglıkta otofajinin mikrornalar ile kontrolü
AYŞE KUMSAL TEKİRDAĞ KOŞAR
Doktora
İngilizce
2015
BiyomühendislikSabancı ÜniversitesiBiyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DEVRİM GÖZÜAÇIK
- Functional validation of candidate genes associated with inherited neurodevelopmental diseases
Nörogelişimsel hastalıklarla ilişkilendirilen aday genlerin işlevsel validasyonu
SEVAL KILIÇ
Doktora
İngilizce
2023
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUHAMMED KASIM DİRİL