SARS-CoV-2' 3 CLpro, RdRp, PLpro ve spike proteinlerine karşı sanal tarama yaklaşımlarıyla ilaç adaylarının belirlenmesi: moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları
Identification of drug candidates against SARS-CoV-2' 3 CLpro, RdRp, PLpro ve spike proteins by virtual screeningapproaches: molecular docking and moleculardynamics studies
- Tez No: 952735
- Danışmanlar: PROF. DR. NECMETTİN PİRİNÇÇİOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dicle Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 256
Özet
COVID-19 pandemisinin ardından küresel insan hareketliliği normalleşmiş olsa da, hastalık yeni varyantların ortaya çıkması nedeniyle hâlâ önemli bir tehdit oluşturmaktadır ve bu durum, hastalığı ilaç geliştirme açısından önemli bir hedef haline getirmeye devam etmektedir. Hastalığın anlaşılması, etkili tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi ve nihayetinde ortadan kaldırılması amacıyla önemli çabalar sarf edilmiştir. Koronavirüslerin, bilinen tüm RNA virüsleri arasında en büyük genom boyutuna sahip olduğu gösterilmiştir; genomları, protein bir kılıf içerisinde yer alan tek sarmallı bir RNA ipliğinden oluşmaktadır. Bu çalışmada, yeni potansiyel inhibitörlerin belirlenmesi amacıyla dört viral protein hedef olarak seçilmiştir. Ana proteaz (3CLpro), SARS-CoV-2'nin en kritik hedeflerinden biridir çünkü viral poliproteinlerin, viral replikasyon için gerekli olan yapısal olmayan proteinlere (NSP'ler) ayrıştırılması için gereklidir; bu nedenle, virüsün yaşam döngüsü açısından hayati bir öneme sahiptir. PLpro ise SARS-CoV-2'nin replikasyonu için gerekli olan başka bir enzimatik proteindir ve enfeksiyon sırasında virüsün konakçının doğal bağışıklık savunmasından kaçmasına yardımcı olması açısından önemli bir rol oynar. SARS-CoV-2 virüsünün yüzeyinde bulunan Spike (S) proteini, virüsün konak hücrelere bağlanmasını ve sonrasında hücre içerisine girişini sağlayan büyük ve karmaşık bir yapıdır. Bu hayati işlevi nedeniyle, yeni inhibitörlerin tasarlanmasında hedef protein olarak seçilmiştir. RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RdRp) enzimi ise viral replikasyon döngüsünde merkezi bir rol oynamaktadır. RdRp, viral genomun sentezinden sorumlu olduğundan, virüsün hayatta kalması ve çoğalması açısından kritik bir öneme sahiptir. Bu özellikler, RdRp'nin SARS-CoV- 2 tedavisindeki vazgeçilmez rolünü açıkça ortaya koymaktadır. Yukarıda belirtilen viral proteinleri hedef alan yeni inhibitör adaylarının belirlenmesinde sanal tarama, moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları gibi çeşitli hesaplamalı yaklaşımlar bir arada kullanılmıştır. Özellikle 3CLpro (PDB: 6LU7) ve RdRp (PDB: 6NUR) enzimlerine yönelik olarak, ZINC15 veritabanından sırasıyla 756.958 ve 193.314 bileşik yapı-temelli sanal tarama ile taranmış; ardından moleküler yerleştirme, 100 nanosaniyelik MD simülasyonları ve bağlanma serbest enerjisi hesaplamaları gerçekleştirilmiştir. Buna ek olarak, PLpro (PDB: 7LOS) ve Spike proteini (PDB: 6M0J) için de sanal tarama çalışmaları ile yeni potansiyel inhibitör adayları belirlenmiştir. PLpro için 2 milyondan fazla ve Spike proteini için 717.652 bileşik, ZINC15 veri tabanından yapı-temelli sanal tarama ile taranmış ve ardından moleküler yerleştirme analizleri eş-kristalize ligand referans alınarak yapılmıştır.
Özet (Çeviri)
Although global human mobility has normalized after the COVID-19 pandemic, the disease remains a major threat due to the emergence of new variants, keeping it a key target for drug development. Considerable efforts have been made to understand the disease, develop treatment options, and ultimately eradicate it. It has been shown that these viruses possess the largest genome size among all known RNA viruses, with their genome consisting of an RNA strand enclosed in a protein coat. In our study, four protein-based enzymes were targeted for the identification of new potential inhibitors. The main protease (3CLpro) is one of the most pivotal targets of SARS-CoV-2, as it is required for the cleavage of viral polyproteins into nonstructural proteins (NSPs), which are essential for viral replication and thus critical to the virus's life cycle. PLpro is another enzymatic protein necessary for the replication process of SARS-CoV-2, and during viral infection, it plays a key role in helping the virus evade the host's innate immune defense. The Spike (S) protein, located on the surface of the SARS-CoV-2 virus, is a large and complex structure that plays a critical role in the virus's attachment to host cells and its subsequent entry. Due to this function, it has been selected as a target for the investigation of novel inhibitors. The RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) enzyme also plays a central role in the viral replication cycle. Since RdRp is responsible for replicating the viral genome, its function is vital for the virus's survival and proliferation. This clearly demonstrates the indispensable role of RdRp in the treatment of SARS-CoV-2. This study utilizes a combination of various computational tools including virtual screening, molecular docking, and molecular dynamics (MD) simulations for the development of novel inhibitor candidates targeting the aforementioned biological macromolecules, namely the 3CLpro (PDB: 6LU7) and RdRp (PDB: 6NUR) enzymes. A total of 756,958 and 193,314 molecules from the ZINC15 database were screened against 3CLpro and RdRp, respectively, through structure-based virtual screening, followed by 100-nanosecond MD simulations, and binding free energy calculations. Additionally, new potential inhibitor candidates for PLpro (PDB: 7LOS) and the Spike protein (PDB: 6M0J) were subjected to virtual screening. Over 2 million molecules for PLpro and 717,652 molecules for the Spike protein from the ZINC15 database were screened using structure-based virtual screening approach, followed by molecular docking analyses based on the scores of the co-crystallized ligand.
Benzer Tezler
- Covid-19 tedavisi için rna-bağımlı rna polimeraz (RDRP) inhibitörlerinin sanal ligand taraması yöntemiyle tasarlanması
Design of rna-dependent rna polymerase (RDRP) inhibitors by virtual ligand screening method for the treatment of Covid-19
BEKİR CAN UĞUR
- COVİD-19 tedavisi için papain-benzeri proteaz (PLpro) inhibitörlerinin in silico yöntemler kullanılarak araştırılması
Investigation of papain-like protease (PLpro) inhibitors for the treatment of COVİD-19 using in silico methods
OZAN ÇOBANOĞLU
- 2019-nCoV virüsüne karşı etkili olabilecek moleküllerin ilaç yeniden yapılandırma ve makine öğrenim yaklaşım yöntemleri ile saptanması
Detection of molecules that may be effective against 2019-nCoV virus with drug reconstruction and machine learning approach methods
ERSİN GÜNER
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiBiruni ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜREYYA ÖLGEN
- Moleküler doking ve farmakokinetik yöntemler ile Sars-CoV-2 ana proteaz 3clpro için potansiyel inhibitörlerin araştırılması
Investigation of potential inhibitors of Sars-CoV-2 main protease 3clpro by molecular docking and pharmacokinetic methods
NİDA ULULAR
- Investigation of substrate recognition of SARS-CoV-2 main protease enzyme by molecular dynamics and free energy methods
SARS-CoV-2 ana proteaz enziminin substrat tanılamasının moleküler dinamik ve serbest enerji metotlarla incelenmesi
HİLAL SENA TAŞÇI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA AYDINOĞLU
DOÇ. DR. ABDULKADİR KOÇAK