Polymer modeling of the structure and dynamic properties of the nuclear lamina in health and disease
Sağlikli ve hastalikli durumlarda nükleer laminanin yapisal ve dinamik özelliklerinin polimer temelli modellemesi
- Tez No: 953706
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ AYKUT ERBAŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 205
Özet
Nükleer lamina, lifsi lamin proteinlerinden oluşan ve çekirdeğin yapısal bütünlüğünü, elastikiyetini ve morfolojisini koruyan iki boyutlu bir protein ağ yapısıdır. A/C tipi ve B tipi olmak üzere iki sınıfa ayrılan bu laminler, polimer fiziğindeki yarı esnek zincirler gibi dinamik ve mekanik olarak duyarlı ağlar oluştururlar. Sağlıklı çekirdeklerde bu ağ, rastgele ve izotropik bir örgü gibi davranır; ancak çeşitli hastalıklarda bu yapı bozulabilir. Örneğin, HGPS (Progeria) hastalığında LMNA geninde (A tipi laminler) meydana gelen tek noktalı bir mutasyon, periferik laminlerle nükleoplazmadaki laminler arasındaki alışverişin azalmasına yol açar. Mutasyona uğramış lamin A proteinleri (progerin), çekirdek çevresinde sıkı şekilde paketlenmiş nematik fazlar oluştururlar. Bu değişiklikler, B tipi lamin ağını da etkiler—ağ yüzlerinin büyümesine ve genel organizasyonun bozulmasına neden olur—ve aynı zamanda çekirdeğin mekanik özelliklerini ve morfolojisini değiştirir. Başka bir deyişle, sağlıklı ve hastalıklı koşullarda laminanın yapısal özellikleri, 3D kromatin mimarisini etkiler ve çekirdeğin mekanik strese dayanabilme yetisini düzenler. Tüm bu biyolojik içgörülere rağmen, lamin ağının oluşumu, faz davranışı ve mekanik tepkisini yöneten polimer fiziksel mekanizmalar büyük ölçüde araştırılmamıştır.Bu sorunu ele almak üzere, lamin filamentlerini çekirdek içinde hapsolmuş çubuk benzeri polimerler olarak ele alan kaba taneli bir moleküler dinamik (MD) modeli sunuyoruz. Modelimiz, sert çekirdek sınırları içinde lamin konsantrasyonu arttıkça, hastalıkla ilişkili lamina nematik faz oluşumunu yeniden üretebilmektedir. Ayrıca, laminler arası çekimin düşük olduğu durumlarda, laminler periferiden kinetik olarak ayrılır; bu da sağlıklı çekirdekleri andıran bir davranıştır. Elastik bir çekirdek sınırlamasında, yalnızca çubuk benzeri polimerlerin yüzeye adsorpsiyonu, elastik kabuğun şeklini kontrol etmek için yeterlidir. Bu durum, yalnızca polimer-yüzey etkileşimlerinin, kromatin faz davranışından bağımsız olarak çekirdek morfolojisini etkileyebileceğini göstermektedir. Dahası, sonuçlarımız, laminlerin elastik çekirdeğe adsorpsiyonunun, kısa uzama rejiminde mekanik yanıtı etkileyebileceğini ve modelimizde çekirdek sertliğini belirleyen bir unsur olarak görev yapabileceğini öne sürmektedir. Bu durum beklenmediktir, çünkü izole çekirdeklerle yapılan deneylerde kısa uzama mekanikleri genellikle kromatine atfedilmektedir. Ayrıca, laminler arası etkileşimlerin bir araya gelişiyle oluşan lamina yapılarının—izotropik ağlardan parakristalin dizilimlere kadar—çeşitli topolojiler oluşturduğunu, bu yapıların yüz büyüklüğü, şekli ve bağlantısallık açısından farklılık gösterdiğini bulduk. Modeli, faz ayrımı yapan polimerik bir bileşen olarak kromatini de içerecek şekilde genişletmek, iş birliğine dayalı bir mekanizmayı ortaya koymaktadır: Kendi kendine organize olan lamina, heterokromatini periferde konumlandırarak geleneksel çekirdek mimarisini oluşturabilir. Önemli olarak, düzgün kromatin bölütlenmesini teşvik etmek için laminlerin önce lokalize olması, ardından heterokromatin ile etkileşime girmesi gerekmektedir. Aksi takdirde, kromatin düzgün şekilde bölütlenemez ve lamin lifleri çekirdeğin iç kısmında birikerek hem lamin hem de kromatin organizasyonunu bozar. Ayrıca analizlerimiz, lamin-kromatin etkileşimlerinin, çekirdeğe mekanik stres uygulandığında laminadan farklı bir mekanik yanıt üretilmesi için gerekli olduğunu göstermektedir. Bu durum, kromatinin, lamina aracılığıyla gerçekleşen çekirdek deformasyonundaki iş birliğine dayalı rolünü vurgulamaktadır. Nükleer zarı temsil eden ağsız bir membran tanıtılması ise, lamin liflerinin ve kromatin ağlarının polimer benzeri davranışlarıyla tetiklenen bleb oluşumu ve çekirdek uzaması gibi dinamik çekirdek deformasyonlarını daha iyi yansıtmaktadır. Bu çalışmayla birlikte, hastalıkta nükleer lamina disfonksiyonu, polimer fiziği perspektifinden ele alınmıştır. Elde ettiğimiz sonuçlar, değişen moleküler etkileşimler ve lamina montajının, ökaryotik çekirdeğin morfolojik ve mekanik değişimlerine nasıl yol açtığını ortaya koymaktadır. Çalışma, sağlıklı ve hastalıklı koşullarda lamin stokiyometrisi ve faz davranışındaki değişimlerin, çekirdekteki anormallikleri nasıl yönlendirdiğini anlamak için bir moleküler dinamik çerçevesi sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
The nuclear lamina, composed of fibrous lamin proteins, forms a two-dimensional protein meshwork that preserves the structural integrity, elasticity, and morphology of the nucleus. These lamins—A/C-type and B-type—assemble into dynamic, mechanically responsive networks, much like semiflexible chains in polymer physics. In healthy nuclei, this network behaves as a random, isotropic meshwork, that can be disrupted in several diseases. An example is Progeria (HGPS), where a single point mutation in the LMNA gene (A-type lamins) results in a reduced exchange between peripheral lamins and nucleoplasmic ones. Mutated lamin A proteins (progerin) assemble into closely packed nematic phases at the nuclear periphery. These changes alter the B-type lamin network as well—enlarging mesh faces and disrupting overall organization—alongside affecting the mechanical properties and morphology of the nucleus. In other words, the structural properties of the lamina in health and disease affect 3D chromatin architecture and regulate the nucleus's ability to withstand mechanical stress. Despite these biological insights, the polymer physical mechanisms that govern lamin network formation, phase behavior, and mechanical response are largely unexplored. To address this, we present a coarse-grained molecular dynamics (MD) model that treats lamin filaments as rod-like polymers confined within the nucleus. Our model can recapitulate the lamina's nematic phase formation in disease with increasing lamin concentration in rigid nuclear confinement. Furthermore, at low inter-lamin attraction, lamins kinetically dissociate from the periphery, reminiscent of healthy nuclei. Under elastic nuclear confinement, surface adsorption of rod-like polymers alone is sufficient to control the shape of the elastic shell. This illustrates how polymer-surface interactions alone can independently influence nuclear morphology, irrespective of chromatin phase behavior. Furthermore, our results suggest that lamin adsorption to the elastic nucleus can affect the mechanical response in the short extension regime, acting as a determinant of nuclear stiffness in our model. This is unexpected, as experiments of isolated nuclei often attribute short-extension mechanics primarily to chromatin. We also find that the interplay of lamin intermolecular interactions yields diverse lamina topologies—from isotropic meshes to paracrystalline arrays— with varying face size, shape, and connectivity. Extending the model to include chromatin as a phase-separating polymeric component reveals a cooperative mechanism: self-assembled lamina can peripherally localize heterochromatin, establishing conventional nuclear architecture. Importantly, we find that lamin localization needs to precede lamin-heterochromatin attraction to encourage proper chromatin compartmentalization. Otherwise, chromatin fails to compartmentalize properly, and lamin fibers accumulate in the nuclear interior—disrupting both lamin and chromatin organization. Moreover, our analyses show that lamin-chromatin interactions are essential to generate a distinct mechanical response from the lamina when applying mechanical stress to the nucleus. This highlights the cooperative role of chromatin in lamina-mediated nuclear deformation. Introducing a meshless membrane to represent the nuclear envelope further captures dynamic nuclear deformations such as bleb formation and nuclear elongation, driven by distinct polymer-like behavior lamin fibers and chromatin networks. Together, this work frames nuclear lamina dysfunction in disease from a polymer physics perspective. Our results connect altered molecular interactions and lamina assembly to morphological and mechanical alterations of the eukaryotic nucleus in disease. It offers molecular dynamics framework to understand how altered lamin stoichiometry and phase behavior drive nuclear abnormalities in health and disease.
Benzer Tezler
- Modeling polystyrene with and without confinement: Exploring the limits of iterative Boltzmann inversion
Polistirenin sıkıştırma varlığı ve yokluğunda modellenmesi: Yinelemeli Boltzmann çevrimi yönteminin sınırlarının araştırılması
BESTE BAYRAMOĞLU
Doktora
İngilizce
2012
Kimya MühendisliğiUniversity of California DAVISKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ROLAND FALLER
- Doğal lif takviyeli kompozitlerde lif / matris ara yüzey iyileştirme çalışmaları ve çevresel koşullara göre karakterizasyonu
Fiber / matrix interfacial improvement techniques and characterization due to environmental conditions for natural fiber reinforced composites
MEHMET SAFA BODUR
Doktora
Türkçe
2016
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA BAKKAL
- Heterojen malzemelerin termal gerilme analizi
Thermal stress analysis of heterogeneous materials
TUĞBA KURU
Doktora
Türkçe
2025
İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN BULUT
- Hedefli kanser tedavisine yönelik kil katkılı nanopartikül üretimi ve modellenmesi
Production and modeling of clay additive nanoparticle for targeted cancer treatment
DENİZ KARATAŞ
Doktora
Türkçe
2017
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiCevher Hazırlama Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SABRİ ÇELİK
DOÇ. DR. ADEM TEKİN
- Süreksiz deneysel verilerden taşıt lastik model parametrelerinin elde edilmesi
Estimation of vehicle tyre model parameters from transient experimental data
NAZLI FİRUZE ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGEN AKALIN