Üçlü negatif meme kanseri tedavisinde epigenetik ajan SGI-1027 kullanımı ve pregnane x reseptör gen anlatımının epigenetik düzenlenmesine etkisi
Use of the epigenetic agent SGI-1027 in the treatment of triple negative breast cancer and its effect on epigenetic regulation of pregnane x receptor gene expression
- Tez No: 960431
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SEHER KARSLI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: SGI-1027, üçlü negatif meme kanseri, DNA metilasyonu, DNMT inhibitörü, pregnane x reseptörü, SGI-1027, triple-negative breast cancer, DNA methylation, DNMT inhibitors, pregnane x receptor
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 98
Özet
Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK), diğer meme kanseri alt tiplerine göre daha agresif bir klinik seyir göstermektedir. Epigenetik bir modifikasyon olan DNA metilasyonu, kanser dahil çeşitli hastalıkların gelişiminde rol oynamaktadır. Bu bağlamda, DNA metiltransferaz (DNMT) inhibitörlerinin terapötik potansiyeli dikkat çekmektedir. Bu çalışmanın amacı, DNMT inhibitörü SGI-1027'nin ÜNMK'de terapötik etkinliğinin belirlenmesi ve PXR promotör bölgesindeki DNA metilasyon profili üzerindeki etkisinin araştırılmasıdır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada, ÜNMK modeli MDA-MB-231 (ER-, PR-, HER2-) ve östrojen reseptör pozitif MCF-7 hücre hatları kullanılmıştır. SGI-1027'nin sitotoksik etkisi, DNMT1 ve PXR gen anlatım düzeyleri ile PXR geninin CpG metilasyon profili değerlendirilmiştir. IC₅₀ konsantrasyonları belirlendikten sonra, 5 μM SGI-1027 uygulanan hücrelerde DNMT1 ve PXR gen anlatımı gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) yöntemiyle analiz edilmiştir. DNA örneklerinde bisülfit dönüşümü gerçekleştirilmiş, PXR promotör bölgesine ait CpG adaları amplifiye edilerek metilasyon durumu PZR ve dizi analiziyle değerlendirilmiştir. Bulgular: SGI-1027, doza bağlı olarak sitotoksik etki göstermiş; 48 saatlik maruziyet sonunda MDA-MB-231 hücrelerinde IC₅₀ değeri 11,8 µM, MCF-7 hücrelerinde ise 18,1 µM olarak hesaplanmıştır. DNMT1 gen anlatımı, SGI-1027 uygulanan hücrelerde 0,4 kat; PXR gen anlatımı ise 1,9 kat azalmıştır ve bu farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (sırası ile (p=0,001) ve (p=0.003). Bisülfit dizileme sonuçları, SGI-1027'nin PXR promotör bölgesindeki metilasyon oranlarını hücre tipine bağlı olarak farklı şekilde etkilediğini göstermiştir; metilasyon MDA-MB-231 hücrelerinde azalırken MCF-7 hücrelerinde artmıştır. Sonuç: SGI-1027'nin düşük dozlarda dahi DNMT1 ve PXR gibi hedef genler üzerinde baskılayıcı etki göstermesi, bu bileşiği epigenetik temelli antikanser tedavi stratejilerinde potansiyel bir aday hâline getirmektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Triple-negative breast cancer (TNBC) exhibits a more aggressive clinical progression compared to other breast cancer subtypes. DNA methylation, an epigenetic modification, plays a key role in the development of various diseases, including cancer. In this context, DNA methyltransferase (DNMT) inhibitors have attracted attention due to their therapeutic potential. This study aimed to evaluate the therapeutic efficacy of the DNMT inhibitor SGI-1027 in TNBC and to investigate its effects on the DNA methylation profile of the PXR promoter region. Materials and Methods: TNBC model MDA-MB-231 (ER-, PR-, HER2-) and estrogen receptor-positive MCF-7 cell lines were used in this study. The cytotoxic effect of SGI-1027, as well as DNMT1 and PXR gene expression levels and the CpG methylation profile of the PXR gene, were evaluated. After determining IC₅₀ concentrations, 5 µM SGI-1027 was treated to the cells, and DNMT1 and PXR gene expressions were analyzed by quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). DNA samples were subjected to bisulfite conversion, and CpG islands in the PXR promoter region were amplified and analyzed via PCR and sequencing. Results: SGI-1027 exhibited dose-dependent cytotoxicity. The IC₅₀ values were calculated as 11,8 µM for MDA-MB-231 and 18,1 µM for MCF-7 cells following 48-hour exposure. SGI-1027 treatment resulted in a 0,4-fold decrease in DNMT1 expression and a 1,9-fold decrease in PXR expression, both statistically significant (respectively (p=0.001) and (p=0.003). Bisulfite sequencing results demonstrated that SGI-1027 differentially affected PXR promoter methylation in a cell type–dependent manner; methylation decreased in MDA-MB-231 cells, whereas it increased in MCF-7 cells. Conclusion: SGI-1027 demonstrated suppressive effects on both DNMT1 and PXR genes even at low concentrations, suggesting its potential as a candidate agent in epigenetically targeted anticancer therapies.
Benzer Tezler
- Üçlü negatif meme kanseri konvansiyonel tedavisinde epigenetik ajan ile adjuvan immunoterapi kombine kullanımının etkinliğinin araştırılması
Evaluation of the effectiveness of adjuvant immunotherapy combined use with epigenetic agent in conventional treatment of triple negative breast cancer
FAZİLET ESRA DÜZDAĞ
- Üçlü negatif meme kanseri hücre hattında (MDA-MB-231) IRE1 RNAz sinyal yolağı inhibisyonunun hücre döngüsü ve doksorubisin yanıtı üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of IRE1 RNAse signal pathway inhibition on cell cycle and doxorubicin response in triple negative breast cancer cell line (MDA-MB-231)
NESLİHAN NUR ÖZADAM
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyolojiAnkara ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEM YILDIRIM
DOÇ. DR. PELİN TELKOPARAN AKILLILAR
- Preparation and characterization of starch nanoparticles for delivery of histone deacetylase inhibitor CG-1521 in breast cancer treatment
Meme kanseri tedavisi için CG-1521 histon deasetilaz inhibitörü yüklü nişasta nanopartiküllerin hazırlanması ve karakterizasyonu
ESMA ALP
Doktora
İngilizce
2021
BiyoteknolojiHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EYLEM GÜVEN
- DNA methylation profiling of ING1 gene in triple negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde (ÜNMK) ıng1 geninin DNA metilasyon profilinin belirlenmesi
ALAA ANWER EZZAT EZZAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiGaziantep ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. IŞIK DİDEM KARAGÖZ
- Üçlü negatıf meme kanserı tedavısınde hedeflı taşıyıcı sıstem kullanarak gelıştırılen yenılıkçı bır yaklaşım: folat hedeflı lıpozomal SN-38 ve flavonoıd kombınasyonu
An innovative approach for the treatment of triple negative breast cancer using a targeted delivery system: Folate targeted liposomal SN-38 and flavonoid combination
RUMEYSA FATMA BALABAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Farmasötik ToksikolojiBursa Uludağ ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER