CLOCK: BMAL1 kompleks regülatöru CLK95 molekülünun subakut toksisitesini farelerde değerlendirmesi
Evaluation of subacute toxicity of CLOCL: BMAL1 complex regulator CLK95 molecule in mice
- Tez No: 963330
- Danışmanlar: ASSOC. PROF. DR. ZELİHA PALA KARA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Farmasötik Toksikoloji, Pharmacy and Pharmacology, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 88
Özet
Sirkadiyen ritmin dış çevreyle uyumsuzluğu; metabolik bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar, psikolojik rahatsızlıklar ve kanser gibi birçok hastalıkla ilişkilidir. Hücresel biyolojik saatin moleküler mekanizmalarının keşfiyle birlikte, bu ritmin küçük moleküllerle farmakolojik olarak modülasyonu yeni bir tedavi alanı haline gelmiştir. CLK95, sirkadiyen ritmi CLOCK:BMAL1 heterodimerine bağlanarak stabilize eden ve ritim amplitüdünü düşüren küçük bir molekül olarak tanımlanmıştır. Bu etkisinin antikanser mekanizmalarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, CLK95'in toksikolojik profili incelenmiş ve maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) belirlenmiştir. Önceki doz artırımı çalışmasına dayanarak, 5 gün süreyle tekrarlanan doz uygulamasıyla 50 mg/kg ve 75 mg/kg dozları kullanılarak MTD çalışması yapılmıştır. Ardından, 40 mg/kg doz ile 14 günlük subakut toksisite çalışması yürütülmüştür. MTD çalışmasında son dozdan 24 saat, subakut çalışmada ise 48 saat sonra hayvanlar sakrifiye edilmiştir. Klinik belirtiler, vücut ağırlığı ve sıcaklığı, makroskopik ve mikroskobik histopatolojik bulgular ile hematolojik parametreler değerlendirilmiştir. Veriler ANOVA ve Welch düzeltmeli t-testi ile analiz edilmiştir. Her iki çalışmada mortalite ya da sonlandırmayı gerektiren ciddi bir klinik bulgu gözlenmemiştir. 50 mg/kg dozunda lökositoz (granülositik kayma), ve eritrosit artışı izlenmiştir. 75 mg/kg dozda bu parametreler azalmış, makroskopik ve mikroskobik dejenerasyon bulguları görülmüş ve bu dozun tolere edilebilir üst sınır olduğu sonucuna varılmıştır. 40 mg/kg doz ile yürütülen subakut çalışmada hafif hipertermi, pansitopeni, granülositoz, kemik iliği kompanzasyonu ve karaciğer dejenerasyonu gözlenmiştir. Bu bulgular, CLK95'in güvenlik profilini ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Circadian rhythm misalignment with the external environment is implicated in various diseases, including metabolic disorders, cardiovascular diseases, mental health conditions, and cancer. Following the discovery of the molecular mechanisms governing the circadian clock, pharmacological modulation using small molecules has emerged as a promising therapeutic strategy. CLK95 is a small molecule identified to modulate the circadian clock by binding and stabilizing the CLOCK:BMAL1 heterodimer, thereby dampening rhythm amplitude, a mechanism associated with anticancer potential. This study aimed to characterize the toxicological profile and determine the maximum tolerated dose (MTD) of CLK95 in mice to support its further development. Based on prior dose-escalation studies, 50 mg/kg and 75 mg/kg were selected for a 5-day repeated-dose MTD study. Subsequently, a 40 mg/kg dose was evaluated over 14 days in a subacute toxicity study. Mice were sacrificed 24 hours post-final dose in the MTD study and 48 hours later in the subacute study. Parameters assessed included clinical signs, body weight, temperature, hematology, and macro- and microscopic histopathology. Data were analyzed using ANOVA and Welch's corrected t-test. No mortality or severe clinical signs were observed in either study. The 50 mg/kg group showed elevated WBC (granulocytic shift) and RBC counts. These parameters were reduced at 75 mg/kg, along with macroscopic and microscopic signs of liver tissue degeneration, establishing it as the upper tolerance limit. At 40 mg/kg, the subacute study revealed mild hyperthermia, pancytopenia with granulocytosis, compensatory bone marrow changes, and liver degeneration. These findings provide critical safety data for CLK95's future development.
Benzer Tezler
- Bmal1'in PAS-B alanı ve C-ucu osilasyon regülatör bölgelerinde yer alan patojenik snp'lerinin bmal1 fonksiyonuna etkilerinin incelenmesi
Analyzing the effect of pathogenic SNPs found on the PAS-B and C-terminal oscillator regulatory domains of bmal1
SELAHATTİN AYDOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT ÇALIŞKAN
DOÇ. DR. ŞEREF GÜL
- Structure based analysis of the interactions between PER-ARNT-SIM (PAS) domain containing proteins in circadian rhythm
Yapısal bilgiyi kullanarak PER-ARNT-SIM (PAS) bölgeleri içeren biyolojik saat proteinlerinin etkileşimlerinin analizi
SERAP BELDAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
BiyoistatistikKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZLEM KESKİN
- Interferon induced transmembrane protein 1 as a candidate clock regulator gene
Aday saat düzenleyici gen olarak ınterferon ile indüklenmiş transmembran protein 1
EYLEM KÜLKÖYLÜOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
GenetikKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- BMAL1'in BHLH ve PAS-A bölgelerinde yer alan patojenik SNP'lerinin BMA1 fonksiyonuna etkilerinin incelenmesi
Analyzing the effect of pathogenic SNPs found on the BHLH and pas-a domain of BMAL1
HURSİMA İZGİŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT ÇALIŞKAN
DOÇ. DR. ŞEREF GÜL
- Characterization of the role of CITED2 in circadian clock mechanism
Başlık çevirisi yok
ÇAĞLA ÇAKMAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
BiyokimyaKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI