Natural and Engineered SH3 Domains Targeting Viral Proteins: From Understanding Viral Hijacking of Host Cell Functions to Developing Antivirals and Revealing Mechanisms of Immune Evasion
Viral Proteinleri Hedefleyen Doğal ve Tasarlanmış SH3 Protein Bölgeleri: Virüslerin Konak Hücre Fonksiyonlarını Ele Geçirmesinin Anlaşılmasından Antiviral Geliştirmeye ve Bağışıklık Sisteminden Kaçış Mekanizmalarının Ortaya Konmasına
- Tez No: 965550
- Danışmanlar: PROF. DR. KALLE SAKSELA, DR. RİKU FAGERLUND
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Bioengineering, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: University of Helsinki
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Viroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 111
Özet
Bu çalışma, SH3 domainlerinin viral enfeksiyonlardaki rolünü ve bu etkileşimlerin moleküler mekanizmalarını anlamaya yönelik dört ayrı araştırmayı içermektedir. Araştırmalar, iki viral patojen olan Molluscum Contagiosum Virüsü (MCV) ve İnsan T Hücreli Lösemi Virüsü (HTLV-1) ile hücresel proteinler arasındaki etkileşimleri incelemekte, SH3 domainlerinin COVID-19'a karşı antiviral inhibitörler olarak nasıl kullanılabileceğini ortaya koymakta ve SARS-CoV-2'nin bağışıklık sisteminden nasıl kaçtığını anlamaya yönelik yapısal analizler sunmaktadır. SH3 domainleri, ökaryotik hücrelerde yaygın olarak bulunan, hücre sinyal iletimi, iskelet dinamikleri ve hücre içi taşınma süreçlerinde kritik roller oynayan protein etkileşim modülleridir. Hücresel süreçlerdeki bu merkezi işlevleri nedeniyle birçok virüs, konak hücrede SH3 domainlerini hedef alan proteinler üreterek bu etkileşimleri manipüle etmeye yönelik stratejiler geliştirmiştir. Bu bağlamda, yapılan çalışmalar iki yeni virüs-konak etkileşimini tanımlamaktadır. MCV'ye ait MC159 proteininin, hücresel otofaji sürecini baskılamak için SH3BP4 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Otofaji, hücre homeostazı ve antiviral bağışıklık için kritik bir mekanizma olduğundan, bu etkileşim virüsün bağışıklık sisteminden kaçış stratejilerinden biri olarak değerlendirilmiştir. HTLV-1 Gag proteinine ait matriks alt biriminin, SNX9, SNX18 ve SNX33 proteinlerinin SH3 domainleri ile etkileşime girdiği ve bu bağlantının virüsün hücreden hücreye bulaşması için önemli olduğu bulunmuştur. Öte yandan, insan NPHP1 SH3 domaininden türetilen ve“sherpabody”olarak adlandırılan yapay proteinler geliştirilmiş ve SARS-CoV-2'nin Spike glikoproteininin reseptör bağlanma bölgesi (RBD) hedeflenmiştir. Üçlü hale getirilmiş TriSb92 adlı şerpabody, yüksek derecede korunmuş bir RBD epitopuna bağlanarak SARS-CoV- 2'yi güçlü bir şekilde nötralize etmiş, bağışıklık sisteminden kaçabilen Omicron varyantlarına karşı da etkili olmuş ve fare modellerinde hem enfeksiyon öncesi hem de sonrası koruma sağlamıştır. Elde edilen sonuçlar, TriSb92'nin, geniş çapta nötralize edici insan antikorları (bnAb'ler) ile ortak bir bağlanma bölgesine sahip olduğunu göstermektedir. Ancak modern Omicron varyantlarına karşı bnAb'lerin etkinliğinin azalmasının ardındaki nedenler araştırıldığında, epitop dışı mutasyonların Spike proteininin genel dinamiklerinde değişikliklere yol açtığı belirlenmiştir. Bu değişiklikler, Spike proteininin enfeksiyona uygun prefüzyon durumunu yapısal olarak bozarak bnAb'lerin nötralizasyon etkisini zayıflatmaktadır. Bu mekanizmanın detaylı anlaşılması, daha etkili aşı antijenlerinin ve yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir ve gelecekteki araştırmalar için önemli bir yön belirleyebilir.
Özet (Çeviri)
This thesis comprises four studies exploring the role of human Src Homology 3 (SH3) domains in the life cycle of two viral pathogens molluscum contagiosum virus (MCV) and human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), leveraging engineered SH3 domains as antiviral inhibitors against COVID-19, and elucidating how SARS-CoV-2 has evolved to evade the humoral immune response. SH3 domains are protein interaction modules, which are found in diverse eukaryotic proteins and which play key roles in cell signaling, cytoskeletal organization, and intracellular trafficking. Many viruses have evolved strategies to hijack SH3-mediated interactions by encoding SH3-binding ligands. Two novel virus-host interactions are characterized in this thesis. First, the MC159 protein of MCV was found to exploit the multifunctional adaptor protein SH3BP4 to suppress autophagy, a key process in cellular homeostasis and antiviral immunity. Second, the matrix subunit of the HTLV-1 Gag protein was shown to interact with the SH3 domains of the sorting nexin-9 family (SNX9/18/33), which was found to be important for HTLV-1 cell-to-cell transmission. Furthermore, engineered derivatives of the human NPHP1 SH3 domain, termed Sherpabodies, were developed to target the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. A trimerized sherpabody (TriSb92) recognizing a highly conserved RBD epitope potently neutralized SARS-CoV-2, including immunoevasive Omicron variants, and provided both pre- and post-exposure protection in mice. Finally, the observation that TriSb92 shares a binding site with a group of well- characterized broadly neutralizing human antibodies (bnAbs) prompted further investigation into why these otherwise protective antibodies have lost their efficacy against modern Omicron variants. The analysis revealed that mutations located outside the antibody binding epitopes significantly alter spike protein dynamics, leading to conformational shifts that disrupts the infection-competent prefusion state of the spike trimer. This structural disruption diminishes the ability of bnAbs to neutralize the virus effectively. Gaining insight into this mechanism at the structural level offers valuable guidance for the design of improved vaccine antigens and the development of more effective therapeutic strategies against emerging variants.
Benzer Tezler
- Assessing the efficiency of photocatalytic degradation via TiO2 nanoparticles and nanotubes for complete mineralization of nanoplastics in drinking water
İçme suyundaki nanoplastiklerin tam mineralizasyonu için TiO2 nanopartikülleri ve nanotüpleri ile fotokatalitik degredasyonun verimliliğinin değerlendirilmesi
AHMAD MORID KHURAMI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Çevre MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HATİCE ŞENGÜL
- Non-Boltzmann stationary distributions and non-equilibrium relations in active baths
Aktif banyolarda boltzmann dışı durgun dağılımlar ve denge dışı termodinamik yasaları
AYKUT ARGUN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyofizikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiFen Bilimleri Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. GIOVANNI VOLPE
- Phase models and computations for oscillators
Osilatörler için faz modelleri ve hesaplamaları
ÖNDER ŞUVAK
Doktora
İngilizce
2013
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKoç ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALPER DEMİR
- Energetic utilization of lignocellulose-rich agricultural wastes by enriched microorganisms from high performance natural and engineered systems
Yüksek performanslı doğal ve mühendislik sistemlerinden zenginleştirilen mikroorganizmaların lignoselülozca zengin tarım atıklarından enerji üretiminde kullanımı
EMİNE GÖZDE ÖZBAYRAM
Doktora
İngilizce
2018
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN İNCE
- Ahşap prefabrike sistemler ve uygulama olanakları
Wooden prefabricated systems and application possibilities
Y. EMRE PARLAR
