Geri Dön

Natural and Engineered SH3 Domains Targeting Viral Proteins: From Understanding Viral Hijacking of Host Cell Functions to Developing Antivirals and Revealing Mechanisms of Immune Evasion

Viral Proteinleri Hedefleyen Doğal ve Tasarlanmış SH3 Protein Bölgeleri: Virüslerin Konak Hücre Fonksiyonlarını Ele Geçirmesinin Anlaşılmasından Antiviral Geliştirmeye ve Bağışıklık Sisteminden Kaçış Mekanizmalarının Ortaya Konmasına

PDF İndir

  1. Tez No: 965550
  2. Yazar: HASAN UĞURLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. KALLE SAKSELA, DR. RİKU FAGERLUND
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoteknoloji, Biyomühendislik, Biotechnology, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Viroloji, Virology
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Unıversıty Of Helsınkı
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Viroloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Bu çalışma, SH3 domainlerinin viral enfeksiyonlardaki rolünü ve bu etkileşimlerin moleküler mekanizmalarını anlamaya yönelik dört ayrı araştırmayı içermektedir. Araştırmalar, iki viral patojen olan Molluscum Contagiosum Virüsü (MCV) ve İnsan T Hücreli Lösemi Virüsü (HTLV-1) ile hücresel proteinler arasındaki etkileşimleri incelemekte, SH3 domainlerinin COVID-19'a karşı antiviral inhibitörler olarak nasıl kullanılabileceğini ortaya koymakta ve SARS-CoV-2'nin bağışıklık sisteminden nasıl kaçtığını anlamaya yönelik yapısal analizler sunmaktadır. SH3 domainleri, ökaryotik hücrelerde yaygın olarak bulunan, hücre sinyal iletimi, iskelet dinamikleri ve hücre içi taşınma süreçlerinde kritik roller oynayan protein etkileşim modülleridir. Hücresel süreçlerdeki bu merkezi işlevleri nedeniyle birçok virüs, konak hücrede SH3 domainlerini hedef alan proteinler üreterek bu etkileşimleri manipüle etmeye yönelik stratejiler geliştirmiştir. Bu bağlamda, yapılan çalışmalar iki yeni virüs-konak etkileşimini tanımlamaktadır. MCV'ye ait MC159 proteininin, hücresel otofaji sürecini baskılamak için SH3BP4 ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Otofaji, hücre homeostazı ve antiviral bağışıklık için kritik bir mekanizma olduğundan, bu etkileşim virüsün bağışıklık sisteminden kaçış stratejilerinden biri olarak değerlendirilmiştir. HTLV-1 Gag proteinine ait matriks alt biriminin, SNX9, SNX18 ve SNX33 proteinlerinin SH3 domainleri ile etkileşime girdiği ve bu bağlantının virüsün hücreden hücreye bulaşması için önemli olduğu bulunmuştur. Öte yandan, insan NPHP1 SH3 domaininden türetilen ve“sherpabody”olarak adlandırılan yapay proteinler geliştirilmiş ve SARS-CoV-2'nin Spike glikoproteininin reseptör bağlanma bölgesi (RBD) hedeflenmiştir. Üçlü hale getirilmiş TriSb92 adlı şerpabody, yüksek derecede korunmuş bir RBD epitopuna bağlanarak SARS-CoV- 2'yi güçlü bir şekilde nötralize etmiş, bağışıklık sisteminden kaçabilen Omicron varyantlarına karşı da etkili olmuş ve fare modellerinde hem enfeksiyon öncesi hem de sonrası koruma sağlamıştır. Elde edilen sonuçlar, TriSb92'nin, geniş çapta nötralize edici insan antikorları (bnAb'ler) ile ortak bir bağlanma bölgesine sahip olduğunu göstermektedir. Ancak modern Omicron varyantlarına karşı bnAb'lerin etkinliğinin azalmasının ardındaki nedenler araştırıldığında, epitop dışı mutasyonların Spike proteininin genel dinamiklerinde değişikliklere yol açtığı belirlenmiştir. Bu değişiklikler, Spike proteininin enfeksiyona uygun prefüzyon durumunu yapısal olarak bozarak bnAb'lerin nötralizasyon etkisini zayıflatmaktadır. Bu mekanizmanın detaylı anlaşılması, daha etkili aşı antijenlerinin ve yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir ve gelecekteki araştırmalar için önemli bir yön belirleyebilir.

Özet (Çeviri)

This thesis comprises four studies exploring the role of human Src Homology 3 (SH3) domains in the life cycle of two viral pathogens molluscum contagiosum virus (MCV) and human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), leveraging engineered SH3 domains as antiviral inhibitors against COVID-19, and elucidating how SARS-CoV-2 has evolved to evade the humoral immune response. SH3 domains are protein interaction modules, which are found in diverse eukaryotic proteins and which play key roles in cell signaling, cytoskeletal organization, and intracellular trafficking. Many viruses have evolved strategies to hijack SH3-mediated interactions by encoding SH3-binding ligands. Two novel virus-host interactions are characterized in this thesis. First, the MC159 protein of MCV was found to exploit the multifunctional adaptor protein SH3BP4 to suppress autophagy, a key process in cellular homeostasis and antiviral immunity. Second, the matrix subunit of the HTLV-1 Gag protein was shown to interact with the SH3 domains of the sorting nexin-9 family (SNX9/18/33), which was found to be important for HTLV-1 cell-to-cell transmission. Furthermore, engineered derivatives of the human NPHP1 SH3 domain, termed Sherpabodies, were developed to target the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. A trimerized sherpabody (TriSb92) recognizing a highly conserved RBD epitope potently neutralized SARS-CoV-2, including immunoevasive Omicron variants, and provided both pre- and post-exposure protection in mice. Finally, the observation that TriSb92 shares a binding site with a group of well- characterized broadly neutralizing human antibodies (bnAbs) prompted further investigation into why these otherwise protective antibodies have lost their efficacy against modern Omicron variants. The analysis revealed that mutations located outside the antibody binding epitopes significantly alter spike protein dynamics, leading to conformational shifts that disrupts the infection-competent prefusion state of the spike trimer. This structural disruption diminishes the ability of bnAbs to neutralize the virus effectively. Gaining insight into this mechanism at the structural level offers valuable guidance for the design of improved vaccine antigens and the development of more effective therapeutic strategies against emerging variants.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    35

    Purification of bacteriorhodopsin from halobacterium halobium and reconstitution studies in liposomes

    Başlık çevirisi yok

    M.BAKER ZABUT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1987

    BiyokimyaOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. MERAL YÜCEL

  2. Tez No

    233

    Çukurova bölgesinde biyoklimatik veriler kullanılarak açık ve yeşil alan sistemlerinin belirlenmesi ilkeleri üzerinde bir araştırma

    A research on the determination of the principles in open and green spaces systems by using the bioclimatic data in Çukurova region

    MEHMET FARUK ALTUNKASA

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1987

    Çevre MühendisliğiÇukurova Üniversitesi

    Peyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ERDOĞAN GÜLTEKİN

  3. Tez No

    282

    Çiğit ve ayçiçek yağlarının doğal antioksidan içerikleri ile bu yağların stabilitelerinin arttırılmaları üzerinde araştırmalar

    Başlık çevirisi yok

    ALİ KEMAL YALNIZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1985

    Gıda MühendisliğiEge Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MAHİR ÇOLAKO¦LU

  4. Tez No

    344

    Geleneksel Beypazarı konutlarında baş odanın günümüz ihtiyaçlarını karşılayacak düzende donatılması

    The Redecoration of the“Baş Oda”in Beypazarı traditional houses according to our today's needs

    AYNUR ÖZMEN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1987

    MimarlıkGazi Üniversitesi

    Bina Bilgisi (mimari Tasarım) Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUAMMER HACIBALOĞLU

  5. Tez No

    401

    Antakya tarihi ticaret merkezi mekansal yapı değişim ve gelişim sürecinin kent ticaret merkezi planlamasına etkinliği

    The Effectiveness of spatial structural chance and development period of the historical trade center of Antakya in the urban trade planning

    NEVİN TURGUT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1986

    Şehircilik ve Bölge PlanlamaGazi Üniversitesi

    Şehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NURCAN UYDAŞ

Geri Dön