Deneysel subaraknoid kanama modelinde lakozamidin iskemik doku hasarına etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of lacosamide on ischaemic tissue injury in an experimental subarachnoi̇d haemorrhage model
- Tez No: 967072
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN ŞENOL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Nöroşirürji, Neurosurgery
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Süleyman Demirel Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Subaraknoid kanamayı (SAK) izleyen erken beyin hasarı hipoksi-iskemi, oksidatif stres, inflamasyon ve kaspaz aracılı apoptoz basamaklarının eş zamanlı etkinleşmesiyle ortaya çıkar ve sekellerin temelini oluşturur. Bu tezde, antiepileptik ilaç lakozamidin (LCM) deneysel SAK modelinde nöron-glia-vasküler birimde oluşturduğu koruyucu etkiler incelenmiştir. Bunun için 46 Wistar-Albino erkek rat Kontrol, SHAM, SAK, SAK + LCM ve LCM gruplarına ayrılmıştır. SAK, cisterna magnaya 0,3 mL otolog arter kanı verilerek oluşturulmuş; SHAM grubuna eşit hacimde serum fizyolojik uygulanmıştır. LCM tedavisi ilk saat içinde başlatılıp dört gün boyunca günde tek doz sürdürülmüştür. Dördüncü gün ratlar sakrifiye edilerek beyin korteks-hipokampüs blokları histopatolojik olarak Genişletilmiş Subaraknoid Değerlendirme Skoru (ESAS) ile derecelendirildi; ayrıca beyin kaynaklı nörotrofik faktör(BDNF), miyelin bazik protein(MBP), sinaptofizin(SNF), vasküler endotelyal büyüme faktörü(VEGF) ve kaspaz-3(CAS-3) için immün boyama yapıldı. Toplam antioksidan durumu (TAS) ve toplam oksidan durumu (TOS) spektrofotometrik olarak ölçüldü ve oksidatif stres indeksi (OSI) hesaplandı. Son olarak interlökin-6 (IL-6), sinyal aktarıcı ve transkripsiyon aktivatörü-3 (STAT-3) ile hipoksiye indüklenebilir faktör-1α (HIF-1α) transkriptleri RT-qPCR ile kantifiye edildi. Histopatolojik değerlendirmede SAK grubunda yaygın ödem, hemoraji ve nöronal kayıp gözlenirken, LCM skorları yarıya düşürmüş ve morfolojiyi korumuştur. İmmünohistokimyada SAK, BDNF ile MBP'de belirgin azalma, SNF'de %75 kayıp ve yüksek CAS-3/VEGF pozitifliği oluşturmuş; LCM tüm bu değişiklikleri tersine çevirmiş ve kan-beyin bariyeri hasarını sınırlamıştır. Biyokimyasal olarak SAK, toplam oksidan durumu (TOS) ve oksidatif stres indeksini (OSI) iki kat artırıp toplam antioksidan durumu (TAS) düşürmüştür; LCM TOS-OSI'yi %58 azaltıp TAS'ı normalleştirmiştir. RT-qPCR verileri IL-6/STAT-3/HIF-1α ekseninin SAK'ta aşırı aktive olduğunu, LCM'nin bu yanıtı ≥%60 bastırdığını göstermiştir. Çalışma, LCM'nin erken dönemde inflamatuvar, hipoksik, oksidatif ve apoptoz sinyallerini eş zamanlı baskılayarak nöronal, glial ve vasküler bütünlüğü koruduğunu ortaya koymuştur. Kısa yarı-ömürüne karşın günlük tek doz uygulama erken beyin hasarı evresini kapsamış; ancak doz-zaman optimizasyonu ile uzun dönem nörodavranışsal kazanımların belirlenmesi, ilacın anevrizmal SAK'ta klinik kullanımı için gereklidir.
Özet (Çeviri)
Early brain injury (EBI) after subarachnoid haemorrhage (SAH) arises from the simultaneous activation of hypoxia–ischaemia, oxidative stress, inflammation and caspase-mediated apoptosis, thereby laying the foundation for long-term neurological sequelae. The present thesis evaluates the neuroprotective actions of the antiepileptic drug lacosamide (LCM) on the neuron–glia–vascular unit in an experimental SAH model. Forty-six male Wistar-Albino rats were assigned to Control, Sham, SAH, SAH + LCM (20 mg kg⁻¹ i.p.) and LCM groups. SAH was induced by injecting 0.3 mL autologous arterial blood into the cisterna magna; the Sham group received an equal volume of sterile physiological saline. LCM therapy was initiated within the first hour and continued as a single daily dose for four days. On day four the rats were sacrificed; cortico-hippocampal blocks were graded histopathologically with the Extended Subarachnoid Assessment Score (ESAS) and immunostained for brain-derived neurotrophic factor (BDNF), myelin basic protein (MBP), synaptophysin (SYP), vascular endothelial growth factor (VEGF) and caspase-3 (CAS-3). Total antioxidant status (TAS) and total oxidant status (TOS) were determined spectrophotometrically and the oxidative stress index (OSI) calculated. Finally, transcripts for interleukin-6 (IL-6), signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) were quantified by RT-qPCR. Histology revealed diffuse oedema, haemorrhage and neuronal loss in the SAH group, whereas LCM halved ESAS values and preserved morphology. Immunohistochemically, SAH produced marked reductions in BDNF and MBP, a 75 % loss of SYP and strong CAS-3/VEGF positivity; LCM reversed all changes and limited blood–brain-barrier injury. Biochemically, SAH doubled TOS and OSI while lowering TAS; LCM reduced TOS-OSI by 58 % and restored TAS. RT-qPCR showed excessive activation of the IL-6/STAT-3/HIF-1α axis after SAH, which LCM suppressed by ≥ 60 %. These findings demonstrate that LCM preserves neuronal, glial and vascular integrity by simultaneously dampening inflammatory, hypoxic, oxidative and apoptotic signalling during the early phase of SAH. Despite its short half-life, once-daily dosing effectively covered the early brain injury window; nevertheless, optimisation of dose–timing and assessment of long-term neurobehavioural outcomes are required before clinical application in aneurysmal SAH.
Benzer Tezler
- Deneysel subaraknoid kanama modelinde Niguldipine'in serebral vazospazm üzerine etkisi
The effect of niguldipine on cerebral vasospasm, in an experimental subarachnoid hemorrhage model
MEHMET BOLAT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2001
NöroşirürjiCumhuriyet ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. MUSTAFA GÜRELİK
- Deneysel subaraknoid kanama modelinde melatoninin serebral vazospazm üzerine etkisi
Başlık çevirisi yok
MUSTAFA VATANSEVER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
Nöroşirürjiİnönü ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ARİF ALADAĞ
- Deneysel subaraknoid kanama modelinde valproik asidin serebral vazospazm üzerine etkisi
The effect of valproic acid on cerebral vasospazm in experimntal subarachnoid hemorhage model
CELAL ÖZBEK ÇAKIR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Nöroşirürjiİnönü ÜniversitesiBeyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYHAN KOÇAK
- Deneysel subaraknoid kanama modelinde intratekal yolla verilen cilostazol ve nimodipinin vazospazm üzerine etkilerinin karşılaştırılması
Intrathecal administration of cilostazol and nimodipine in an experimental subarachnoid hemorrhage model
MEHMET BÜLENT ÖNAL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
NöroşirürjiHacettepe ÜniversitesiNöroşirürji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM ZİYAL