Employing steered md simulations for effective virtual screening: active pharmacophore search by dynamic corrections to target MKK3-MYC interactions
Etkili sanal tarama için çekme moleküler dinamik simülasyonlarının kullanılması: MKK3-MYC etkileşimlerini hedeflemek için dinamik düzeltmelerle aktif farmakofor arama
- Tez No: 969276
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Kimya, Biyokimya, Biology, Chemistry, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Sinirbilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mitogenle aktive olan protein kinaz 3 (MKK3) ile MYC proto-onkogeninin fonksiyonel etkileşimi, sınırlı tedavi seçeneğine sahip agresif bir alt tür olan üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) kritik bir rol oynamaktadır. Kanser tedavisindeki ilerlemelere rağmen, MYC yapısal karmaşıklığı ve belirgin bağlanma bölgelerinin bulunmaması nedeniyle hedeflemesi zor bir proteindir. Bu nedenle, MKK3 ile MYC arasındaki protein–protein etkileşimini (PPI) bozmak, MYC kaynaklı tümör oluşumunu engellemek için umut verici bir strateji sunar. Bu çalışmada, MKK3–MYC ara yüzüne müdahale edebilecek küçük molekülleri belirlemek amacıyla hesaplamalı bir ilaç keşif yaklaşımı kullanılmıştır. Yapısal veriler doğrultusunda dinamik farmakofor modelleri oluşturulmuş ve bileşik kütüphanelerinin sanal taraması gerçekleştirilmiştir. Uyumlu farmakofor özellikleri gösteren aday bileşikler, kompleks kararlılığını ve etkileşim profillerini değerlendirmek için moleküler dinamik (MD) simülasyonlarıyla analiz edilmiştir. Bağlanma gücünü incelemek için yönlendirilmiş moleküler dinamik (sMD) simülasyonları yapılmış, ligandların bağlanma bölgesinden ayrılması için gereken kuvvet ölçülmüştür. Ayrıca, ligand–protein komplekslerinin termodinamik kararlılığını değerlendirmek amacıyla MM/GBSA serbest enerji hesaplamaları gerçekleştirilmiştir. Bazı bileşikler, bilinen bir PPI inhibitörü olan SGI-1027'ye kıyasla daha yüksek bağlanma afinitesi göstermiştir. Bu sonuçlar, MYC odaklı TNBC tedavileri için yeni inhibitörlerin geliştirilmesinde önemli bir potansiyele işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
The functional interaction between mitogen-activated protein kinase 3 (MKK3) and the MYC proto-oncogene plays a critical role in triple-negative breast cancer (TNBC), an aggressive subtype with limited therapeutic options. Despite advances in cancer treatment, MYC remains a challenging target due to its structural complexity and lack of defined binding pockets. Thus, disrupting the protein–protein interaction (PPI) between MKK3 and MYC presents a promising alternative strategy for MYC-driven tumor suppression. This study employed a computational drug discovery approach to identify small molecules capable of interfering with the MKK3–MYC interface. Dynamic pharmacophore models were developed using structural insights and applied for virtual screening of compound libraries. Top candidates showing favorable pharmacophore alignment were further evaluated through molecular dynamics (MD) simulations to assess complex stability and interaction profiles. To investigate ligand binding strength, steered molecular dynamics (sMD) simulations were performed, measuring the force required to dissociate ligands from the binding interface. Additionally, MM/GBSA free energy calculations were conducted to estimate the thermodynamic stability of the ligand–protein complexes. Several compounds demonstrated superior binding free energies compared to SGI-1027, a known PPI inhibitor. These findings suggest that the identified small molecules hold significant potential for modulating the MKK3–MYC interaction. The approach offers a promising path for developing targeted therapies against MYC-driven cancers, particularly within the TNBC landscape.
Benzer Tezler
- Exploring the conformational transition between closed and open states of the sars-CoV-2 spike glycoprotein using molecular dynamics simulations
Sars-CoV-2 spike glikoproteininin kapalı ve açık halleri arasındaki konformasyonel geçişin moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırılması
CEREN KILINÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR
- Protein dynamics and peptide drug design: Molecular simulations of peptides, HLA-B*51, PR65, LeuT, and Dynein
Protein dinamikleri ve peptit ilaç tasarımı: Peptitler, HLA-B*51, PR65, LeuT ve Dineinin moleküler simülasyonları
SEMA ZEYNEP YILMAZ
Doktora
İngilizce
2025
Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. MERT GÜR
- Targeting in chaos using analytically described clusters
Analitik olarak betimlenmiş kümeler yardımıyla kaotik sistemlerin hedefe yöneltilmesi
YAĞIZ SÜTCÜ
Yüksek Lisans
İngilizce
2002
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi ÜniversitesiSistem ve Kontrol Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YAĞMUR DENİZHAN
- Dynamics of the homotrimeric tolc transmembrane protein
Homotrimerik tolc transmembran proteininin dinamiği
IŞIK KANTARCIOĞLU MAZMANOĞLU
Doktora
İngilizce
2024
BiyofizikSabancı ÜniversitesiMoleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Oğuzların Harezm ve çevresindeki sosyo-kültüreletkileşimleri (IX-XII. yy)
Socio-cultural interactions of Oghuzes in Khwarezm and its neighbourhood (9th–12th centuries)
TALHA ÖZER
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
TarihKırgızistan-Türkiye Manas ÜniversitesiTarih Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ KAYRAT BELEK