Gen modifikasyonları ile tolerans indükleyici hale getirilmiş dendritik hücrelerle deneysel artrit tedavisi
Treatment of experimental arthritis with tolerance inducing dendritic cells obtained by gene modification
- Tez No: 973035
- Danışmanlar: PROF. DR. HALUK BARBAROS ORAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Dendritik hücreler, Gen tedavisi, Kolajen hastalıklar, İmmünite-hücresel, Dendritic cells, Gene therapy, Collagen diseases, Immunity-cellular
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Romatoid artrit (RA) otoimmün bir hastalıktır ve eklemlerde kronik ağrı ve ilerleyici deformitelere neden olur. Genetik eğilim ve çevresel faktörler hastalığın nasıl ortaya çıktığını büyük ölçüde etkiler. Günümüzde RA tedavisinde kullanılan geleneksel ilaçlara ek olarak TNF-α gibi biyolojik ajanlar hastalığın seyrini değiştirebilir. Bu tedavilere rağmen hastaların büyük bir kısmında tedaviye yanıtsızlık, ilaçlara karşı direnç gelişimi ve ciddi yan etkiler görülmektedir. Özellikle biyolojik ilaçların sistemik olarak yüksek dozlarda uygulanması ve sık enjeksiyonlar gerekliliği nedeniyle, tedavi maliyetleri artmakta ve hasta yaşam kalitesi olumsuz etkilenmektedir. RA tedavisinde yeni nesil hücre temelli terapötik yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Bu tez, genetik olarak modifiye edilerek toleran hale getirilmiş dendritik hücrelerin (DH) kullanıldığı yeni bir hücresel tedavi yaklaşımının RA modeli üzerindeki etkilerini incelemektedir. Bu amaçla, üç farklı genetik modifikasyon yöntemi kullanılmıştır. Bu genetik modifikasyonlar ile (1) yüksek oranda IDO eksprese eden DH'ler, (2) CTLA4-KDEL füzyon proteini içeren vektör ile transfekte edilmiş DH'ler ve (3) CD80/CD86 ekspresyonu baskılanmış ve IDO overekspresyonu içeren kombinasyon vektörüyle modifiye edilmiş DH'ler elde edilmiş ve kolajen ile indüklenerek (CIA) model oluşturmuş farelere enjeksiyon yapılmıştır. Tedavi uygulanan hayvanlarda klinik artrit skorları kaydedilmiştir ve eklem dokularından histopatolojik incelemeler yapılmıştır. ELISA ve akım sitometrisi testleri, IDO ekspresyonunun arttığını ve CD80/CD86 yüzey ekspresyonunun önemli ölçüde azaltıldığını göstermiştir. DH uygulamasının hayvanların kaliper ölçümleri ile birlikte klinik skorlarında azalmayı sağladığı ve histopatolojik incelemelerde eklemdeki iltihaplanmayı azalttığını ayrıca doku hasarını azalttığını göstermiştir. Ek olarak, primer DH'lere genetik transdüksiyonun literatürde belirtilen ortalama verimliliklerden çok daha başarılı şekilde uygulandığı gösterilmiştir. Bu çalışma, literatürde çoğunlukla DBA/1 fareleri kullanılarak geliştirilen CIA modelinin aksine, özgün bir şekilde C57BL/6 – BALB/C farelerinde CIA modelini oluşturarak değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease that leads to chronic pain and progressive joint deformities. Both genetic predisposition and environmental factors play a key role in disease onset and progression. While conventional therapies are used in RA management, biological agents such as TNF-α have been shown to modify disease course. Nevertheless, a considerable proportion of patients still experience resistance to treatment, development of drug resistance, and severe side effects. Moreover, the need for frequent injections and systemic administration of high-dose biologics increases treatment costs and adversely affects quality of life. These limitations highlight the need for novel cell-based therapeutic strategies in RA. This thesis focuses on the therapeutic potential of genetically modified dendritic cells (DCs) engineered to acquire tolerogenic properties. Three genetic modification strategies were employed: (1) DCs overexpressing IDO; (2) DCs transduced with a CTLA4-KDEL fusion protein; and (3) DCs engineered to simultaneously suppress CD80/CD86 expression while enhancing IDO expression. Tolerized DCs were locally administered to collagen-induced arthritis (CIA) mice using lentiviral vectors. Clinical arthritis scores were monitored, and histopathological analyses of joint tissues were conducted. ELISA and flow cytometry confirmed increased IDO expression and reduced CD80/CD86 surface levels. Administration of modified DCs significantly decreased clinical scores and caliper measurements, suppressed joint inflammation, and limited tissue damage demonstrated by histopathological evolation. Furthermore, genetic transduction of primary DCs was achieved with higher efficiency compared to most reports in the literature. Unlike traditional CIA models predominantly using DBA/1 mice, this study uniquely established and evaluated the CIA model in C57BL/6–BALB/c mice
Benzer Tezler
- Comparative whole genome sequencing and bioinformatic analysis of afreeze-thaw stress-resistant, industrial Saccharomyces cerevisiae strain
Donma-erime stresine dirençli bir endüstriyel Saccharomyces cerevisiae suşunun karşılaştırmalı tüm genom dizileme ve biyoinformatik analizi
BURCU TUĞBA ŞİMŞEK
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR
- Synthesis of functionalized heterograft copolymers via quadruple click reactions
Dörtlü click reaksiyonları ile fonksiyonlu-farklı kollu aşı kopolimerleri sentezi
DENİZ KOPAN
- Pseudomonas aeruginosa SST235 high-risk clone has unique adaptive response mechanisms to colistin stress
Pseudomonas aeruginosa ST235 yüksek riskli klonu kolistin stresine karşi eşsiz adaptif yanıt mekanizmalarina sahiptir
CANSEL VATANSEVER
Doktora
İngilizce
2022
MikrobiyolojiKoç ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FÜSUN CAN
- Bitkisel kaynaklı potansiyel histon deasetilaz düzenleyicilerinin araştırılması
Investigation of plant based potential histone deacetylase regulators
BEKİR AHMET İLGAR
Doktora
Türkçe
2025
Genetikİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN TURGUT KARA
- Proteome analysis of Brachypodium distachyon leaves under drought stress
Kuraklık stresi altında Brachypodium distachyon yapraklarının proteom analizi
ÖZGE TATLI
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY