Parasetamolün postneonatal dönemde kullanımının genç erişkin dönem nöronal etkilerinin sıçanlarda incelenmesi
Investigation of the neuronal effects of paracetamol use in the postneonatal period on young adult rats
- Tez No: 973689
- Danışmanlar: PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Nörodejeneratif hasar, parasetamol, postneonatal rat, toksisite, Neurodegenerative damage, paracetamol, postneonatal rat, toxicity
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Atatürk Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmanın amacı, postneonatal dönemde hipertermi ve normal koşullarda akut ve kronik olarak uygulanan parasetamolün kısa ve uzun vadede farklı beyin bölgeleri üzerindeki etkilerini incelemektir. Bu kapsamda, kan-beyin bariyeri taşıyıcı sistemleri, beyin dokusunda biriken metabolitler ve nörodejeneratif belirteçler değerlendirilerek, parasetamolün beynin nörogelişimsel aşamalarına etkileri nörotoksisite açısından değerlendirilmiştir. Materyal ve Metot: Postneonatal 21. gündeki hayvanlar yedi gruba ayrılmıştır: Sağlıklı kontrol, Sağlıklı + PARA (1 ve 4 hafta), LPS + PARA (1 ve 4 hafta) ve LPS (1 ve 4 hafta). Parasetamol (50 mg/kg, p.o.) ve LPS (10 µg/kg, i.p.) 1. ve 4. günlerde uygulanmış; LPS + PARA gruplarında LPS'den 1 saat sonra parasetamol verilmiştir. Sakrifikasyonlar 8., 29. ve 42. günlerde yapılmıştır. Beyin dokularında BDNF, Tau ve Aβ1-42 ELISA ile; OAT1 ve OATP2 gen ekspresyonları RT-PCR ile analiz edilmiştir. Tau, Aβ1-42, OAT1 ve OATP2 immünohistokimyasal olarak değerlendirilmiş; metabolit miktarları LC-MS/MS ile belirlenmiştir. Bulgular: Parasetamolün kısa ve uzun dönem verilişi sonrası beyinde APAP-GLUC, NAPQI ve APAP-MER metabolitlerinin birikme eğilimi gösterdiği APAP-SUL'da ise 42. günde birikim olmadığı görüşmüştür. Bu bulgu ile paralel olarak beyin dokularında farklı sonlanım noktalarında taşıyıcı proteinler olan OAT1 seviyelerinin arttığı OATP2 seviyelerinin azaldığı gözlenmiştir. Beyin nörogelişimsel belirteci olan BDNF, parasetamol ve hipertermi ile azalırken nörodejenerasyonla ilişkili Tau ve Aβ1-42 birikimi ise artmıştır. Histopatolojik olarak beyin dokularında bir hasar gözükmese de immunhistokimyasal bulgular ELİSA ve RT-PCR bulgularını desteklemiştir. Sonuç: Bu çalışmada elde edilen bulgular, hipertermi birlikte erken dönemde uygulanan parasetamolün kan-beyin bariyeri taşıyıcıları üzerinden etki göstererek metabolit birikimini artırdığını, Tau ve Aβ1-42 düzeylerini yükseltip BDNF'yi azalttığını ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, taşıyıcı proteinlerin hipertermi koşullarında parasetamolün nörogelişimsel etkilerinde kritik bir rol oynayabileceğini ve bu yolakların gelecekte terapötik hedef olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: This study aims to investigate the short- and long-term effects of acute and chronic administration of paracetamol, under both hyperthermic and normal conditions during the postneonatal period, on different regions of the brain. Within this scope, blood–brain barrier transporter systems, metabolites accumulated in brain tissue, and neurodegenerative markers were evaluated to determine the neurotoxic effects of paracetamol on the neurodevelopmental stages of the brain. Material and method: The postneonatal day 21 rats were divided into seven groups: Healthy Control, Healthy + PARA (1 and 4 weeks), LPS + PARA (1 and 4 weeks), and LPS (1 and 4 weeks). Paracetamol (50 mg/kg, p.o.) and LPS (10 µg/kg, i.p.) were administered on days 1 and 4; in the LPS + PARA groups, paracetamol was given one hour after LPS injection. Sacrifices were performed on days 8, 29, and 42. In brain tissues, BDNF, Tau, and Aβ₁₋₄₂ levels were analyzed by ELISA, while OAT1 and OATP2 gene expressions were assessed using RT-PCR. Tau, Aβ₁₋₄₂, OAT1, and OATP2 were examined immunohistochemically, and metabolite concentrations were determined by LC-MS/MS analysis. Results: Following short- and long-term administration of paracetamol, an accumulation tendency of APAP-GLUC, NAPQI, and APAP-MER metabolites was observed in the brain, whereas APAP-SUL showed no accumulation by day 42. In parallel with this finding, the levels of the transporter proteins OAT1 were found to be increased, while OATP2 levels were decreased at different endpoints in brain tissues. The neurodevelopmental marker BDNF decreased with paracetamol administration and fever, whereas the accumulation of Tau and Aβ1–42, which are associated with neurodegeneration, increased. Although no apparent structural damage was observed histopathologically, the immunohistochemical findings supported the ELISA and RT-PCR results. Conclusion: The findings of this study revealed that paracetamol administered during the early period under febrile conditions affects blood–brain barrier transporters (OAT1 and OATP2), leading to increased metabolite accumulation, elevated Tau and Aβ1-42 levels, and reduced BDNF expression. These results suggest that transporter proteins may play a critical role in the neurodevelopmental effects of paracetamol under fever conditions and that these pathways could represent potential therapeutic targets in the future.
Benzer Tezler
- Sezaryen ameliyatlarında uygulanan eras ( enhanced recovery after surgery ) protokolünün anne ve yenidoğan üzerine etkileri
Başlık çevirisi yok
MİRAY GÖZDE ÖZDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Anestezi ve ReanimasyonGazi ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DUDU BERRİN GÜNAYDIN
- Parasetamolün toksikolojik analizi, plazma ve doku lipid peroksidasyonuna etkisi
Toxicological analysis of paracetamol, its effect on lipid peroxidation of tissue and plasma
GÜLHAN CENGİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1997
Adli TıpAnkara ÜniversitesiAdli Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TÜLİN SÖYLEMEZOĞLU
- Parasetamolün oluşturduğu antinosisepsiyon üzerine nalokson ve flumazenilin etkileri
The effects of naloxone and flumazenile on paracetamoles antinociceptive effect
MUSTAFA KAÇMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Anestezi ve ReanimasyonErciyes ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALİT MADENOĞLU
- Parasetamolün yüzey aktif maddelerle çözünürleştirilmesi üzerine çalışmalar
Başlık çevirisi yok
SEMA ÖNAY
Doktora
Türkçe
1978
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiEczacılık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OYA ALPAR
- Parasetamolun poli(P-aminobenzen sülfonik asit)-modifiye camsı karbon elektrotta ilaç formlarından miktarının belirlenmesi
Quantitative determination of paracetamol in drug forms at poly (P-aminobenzenesulfonic acid)-modified glassy carbon electrode
ZEYNEP BAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
KimyaÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SELEHATTİN YILMAZ