Room-temperature apo structure of human SIRT2 solved by X-ray crystallography and its application in targeted cancer drug development
İnsan apo SIRT2 yapısının x-ışını kristalografisi ile oda sıcaklığında çözülmesi ve hedefe yönelik kanser ilaç geliştirilmesinde uygulaması
- Tez No: 974347
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ HASAN DEMİRCİ, DOÇ. DR. HALİLİBRAHİM ÇİFTÇİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Biyoloji, Biyokimya, Medical Biology, Biology, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Sirtuinler, histon proteinlerini modifiye ederek gen ifadesini düzenleyen ve stres yanıtı, metabolizma, yaşlanma ve kanser gibi hayati süreçlerde rol oynayan NAD⁺-bağımlı deasetilazlar ailesidir. Yedi memeli izoformu (SIRT1–SIRT7) arasında SIRT2 hem çekirdek hem de sitoplazmada işlev görerek hücre döngüsünün düzenlenmesinde anahtar rol oynayan proteinlerin asetilasyon durumunu modüle eder. Bu işlevi nedeniyle SIRT2 tümör oluşumu ve ilaç direnci süreçlerinde önemli bir role sahiptir. Bu çalışmada, insan SIRT2'nin oda sıcaklığında apo yapısı X-ışını kristalografisi yöntemiyle çözümlenmiş ve enzimin doğal ortamına daha uygun, konformasyonel esnekliğini yansıtan bir model sunulmuştur. Kriyojenik (düşük sıcaklıkta) yapılarla karşılaştırıldığında, oda sıcaklığında elde edilen yapının inhibitör bağlanma cebinde ve aktif bölgede daha dar ve muhtemelen inaktif bir konformasyon sergilediği görülmüş, bu bölge ligand bağlandığında belirgin şekilde genişlemektedir. Yapısal karşılaştırmalar, ligand etkileşiminde rol oynayan kritik kalıntıları ortaya koymakta ve protein esnekliği, sıcaklık değişimi ile ligand varlığı arasındaki dinamik ilişkinin önemini vurgulamaktadır. Bu bulgular, SIRT2'nin moleküler mekanizmasının daha derinlemesine anlaşılmasını sağlamakta ve seçici inhibitörlerin rasyonel tasarımı için temel teşkil etmektedir. Oda sıcaklığında elde edilen bu yapısal verilerin yapıya dayalı ilaç tasarımına entegrasyonu, SIRT2'yi hedef alan kanser terapileri için sağlam ve güvenilir bir zemin oluşturmaktadır. Ayrıca bu çalışma, proteinlerin fizyolojik koşullar altında sergilediği doğal esnekliğin göz önünde bulundurulmasının etkili ve spesifik ilaç geliştirme süreçlerinde ne denli kritik olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Sirtuins are a family of NAD⁺-dependent deacetylases that regulate gene expression through histone modification and play crucial roles in cellular processes such as stress response, metabolism, aging, and cancer. Among the seven mammalian isoforms (SIRT1–SIRT7), SIRT2 is unique in its ability to function in both the nucleus and cytoplasm, modulating the acetylation status of key regulatory proteins involved in cell cycle control. This regulation implicates SIRT2 in tumorigenesis and the development of drug resistance. In this study, we report the ambient-temperature apo structure of human SIRT2 determined by X-ray crystallography, providing a physiologically relevant model that captures the enzyme's intrinsic conformational flexibility under near-native conditions. Compared to traditional cryogenic structures, the room-temperature data reveal a narrower, likely inactive conformation of the inhibitor binding pocket and active site which undergoes expansion upon ligand binding. Comparative structural analyses identify key residues critical for ligand interactions and highlight the dynamic interplay between protein flexibility, temperature, and ligand presence. These insights significantly deepen our understanding of SIRT2's functional mechanism and are vital for the rational design of selective inhibitors. By integrating ambient-temperature structural data, this work establishes a foundation for structure-based drug discovery targeting SIRT2, advancing efforts in the development of targeted cancer therapeutics. Moreover, these findings emphasize the importance of considering physiological flexibility in proteins to improve the effectiveness and specificity of novel drugs.
Benzer Tezler
- Synthesis and biological activity studies of some novel indole ring-linked thiazolidone hybrid molecules
Yeni bazı indol ve tiyazolidine halkalarını birlikte taşıyan moleküllerin sentezi ve biyolojik aktivite
ABDULRAHMAN ABBA
Doktora
İngilizce
2024
Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Prof. Dr. HÜLYA AKGÜN
- Linyit ve asfaltit karışımlarının düşük sıcaklık pirolizi
Low temperature pyrolysis of lignite and asphaltite mixtures
A.BANU ARABACIOĞLU
- Farklı arpa (Hordeum vulgare L.) çeşitlerinde alüminyum toksisitesi etkilerinin fizyolojik ve biyokimyasal olarak incelenmesi
Physiological and biochemical investigation of the effects of aluminium toxicity in different barley (Hordeum vulgare L.) genotypes
MERVE YILMAZ KAÇAR
- Fabrication and characterization of novel membranes for battery separator applications
Pil seperatör uygulamaları için yenilikçi membran yapıların üretimi ve karakterizasyonu
UBEY AHMETOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALİ KILIÇ
- Hidrofilik vehidrofobik etkileşimlerin polimer metal komleks yapıları üzerindeki etkilerin döngülü voltametri ile incelenmesi
Investigation of the effects of hydrophobic and hydrophilic interactions on the structures of polymer- metal complexes by cyclic voltammetry
ARGUN TALAT GÖKÇEÖREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimyagerlik Bilim Dalı
PROF. DR. CANDAN ERBİL