Geri Dön

New generatıon mıcrofluıdıc chıps for mıcromıxıng and early cancer dıagnosıs

Mikrokariştirma ve erken kanser tanisi için yeni nesil mikroakişkan çipler

PDF İndir

  1. Tez No: 979546
  2. Yazar: İSMAİL BÜTÜN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ALİ KOŞAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Sabancı Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Mekatronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Mekatronik Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Bu doktora tezi, mikrodüzeyde karıştırma verimliliğini artırmaya yönelik mikroakışkan çiplerin geliştirilmesi, mikromikserlerin tanı amaçlı kullanımı ve erken evre kanser tanısı için mikroakışkan çip ile entegre edilmiş yüzey akustik dalga (SAW) biyosensörlerinin tasarımını ve uygulamasını kapsamaktadır. Tezin motivasyonu; düşük maliyetli, gerçek zamanlı, etiketleme gerektirmeyen ve invaziv olmayan, küçük örnek hacimleriyle yüksek hassasiyet ve seçicilikte analiz yapabilen tanı sistemlerine duyulan artan ihtiyaçtan doğmuştur. Bu doğrultuda, çalışma iki farklı fakat birbiriyle tamamlayıcı yenilik sunmaktadır: mikrodüzeyde karıştırma performansını artıran geometrik özellikleri optimize edilmiş mikromikserler ve biyomoleküler etkileşimlerin akustik sinyal değişimleri üzerinde tespit edebilen yüksek frekanslı SAW biyosensörler. Çalışmanın ilk bölümü, pasif mikromikserlerin modellenmesi ve deneysel tasarımına odaklanmaktadır. Yüzey pürüzlülüke elemanları gibi mikrokanal içi yapısal unsurlara gerek kalmadan hızlı ve etkili sıvı karışımı sağlamak amacıyla üç boyutlu, doğrusal olmayan helisel bir mikromikser (3D NHM) geometrisi önerilmiştir. COMSOL Multiphysics yazılımıyla gerçekleştirilen sayısal simülasyonlar ve yapılan deneysel doğrulamalar, önerilen tasarımın karışım verimliliği, karışım süresi ve karışım uzunluğu açısından yüksek performans sağladığını ortaya koymuştur. Özellikle, D_P=200 μm,D_C=8 mm,and H_T=20 mm kanal parametrelerine sahip optimize edilmiş mikromikser; farklı Reynolds sayıları ve akış hızları boyunca %99,8'in üzerinde karışım indeksi (MI), 10 mm'nin altında karışım uzunluğu (ML) ve 1 saniyeden çok daha kısa karışım süresi (MT) elde etmiştir. Bu metrikler, mikromikserin kompakt boyutlarda neredeyse tam karışım sağlayabildiğini ve geleneksel serpantin ya da engel yapılı mikrokanal sistemlerine göre belirgin bir gelişim sunduğunu göstermektedir. Karışım verimliliğinin ötesinde, mikromikserin tanısal potansiyeli nanoparçacık tabanlı deneylerle doğrulanmıştır. Alfa-fetoprotein (AFP), Kardiyotrofin-1 (CT1), biotin ve streptavidin ile fonksiyonelleştirilmiş süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıkları (SPION), mikrokanallar içinden akıtılmış ve bağlanma etkileşimleri Dinamik Işık Saçılımı (DLS) ve Nanoparçacık İzleme Analizi (NTA) kullanılarak nicel olarak analiz edilmiştir. Hidrodinamik çapta gözlenen değişiklikler, biyospesifik tanıma olaylarının gerçekleştiğini göstermiştir. Elde edilen veriler, biyokonjügasyon sonrasında parçacık boyutunda hızlı bir artış ve ardından doygunluğa ulaşan bir eğilim sergileyen üstel bağlılık modeli ile uyumlu bulunmuştur. Bu bulgular, mikromikserin yalnızca etkili karışım sağlamakla kalmayıp, aynı zamanda konsantrasyon bağımlı nano boyutlu tanı uygulamalarda ve ara akış elemanı (TFU) olarak da etkili kullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Tezin diğer bir bilimsel katkısı, mikroakışkan sistemlerle entegre SAW biyosensörlerinin tasarımı, üretimi ve uygulamasını kapsamaktadır. Bu sensörler, kuvars (ST-Kesimli) tabanlı altlıklar üzerine optik ve elektron demeti litografi (EBL) teknikleriyle desenlenen interdijital dönüştürücü (IDT) yapılarıyla üretilmiştir. Sıvı fazda çalışmaya olanak sağlamak amacıyla yüzey üzerine polidimetilsiloksan (PDMS) mikrokanal yapısı eklenmiştir. SAW sensörün altın yüzeyi, 11-merkaptoundekanoik asit (MUA) içeren kendi kendine dizilen bir monolayer ile fonksiyonelleştirilmiş; EDC/NHS kimyası kullanılarak aktif hale getirilmiş ve AFP ile CT1 biyobelirteçlerine özgü antikorlarla konjuge edilmiştir. SAW sensörün akustik yanıtı; S-parametreleri (S11 ve S21), rezonans frekansı kaymaları ve sinyal iletim kaybı (IL) değerlerindeki değişimlerin izlenmesiyle değerlendirilmiştir. Simülasyonlar ve deneysel bulgular, biyobelirteç birikimi ile akustik sinyal değişimleri arasında güçlü bir korelasyon olduğunu ortaya koymuştur. Sensör, yaklaşık 1 pg/mL düzeyinde bir alt tespit sınırına (LoD) ulaşarak, tipik olarak ng/mL hassasiyetinde çalışan geleneksel SAW sensörlerine kıyasla önemli bir ilerleme sergilemiştir. Biyobelirteç bağlanması sonrası rezonans frekansında 1,2 MHz'e kadar kayma, iletim kaybında ise 3,5 dB'ye kadar değişim gözlenmiştir. Ayrıca, frekans-konsantrasyon ilişkisi yüksek bir doğrusal uyum (R² > 0.98) sergileyerek sensörün yüksek doğruluk ve güvenilirlik sunduğunu göstermektedir. Her ne kadar mikromikser ve SAW sensörü aynı araştırma çatısı altında geliştirilmiş olsa da, bu iki sistem entegre bir yapıda değil, bağımsız tanı bileşenleri olarak tasarlanmıştır. Mikromikser çipi, 10 mm uzunluğunda kompakt bir kanal yapısıyla verimli karışım sağlayacak şekilde optimize edilmiştir. SAW sensörü ise, farklı tanı platformlarına uyarlanabilir şekilde yeniden boyutlandırılabilir olarak tasarlanmış ve yüksek hassasiyetini koruyacak biçimde yapılandırılmıştır. Ayrı ayrı kullanılabilir bu modüler tasarımlar, geleneksel yöntemlere göre yaklaşık beş kat daha düşük üretim maliyeti sunarak maliyet etkin bir tanı çözümüne olanak tanımaktadır. Ayrıca, her iki sistemin de kapalı yapıda çalışması ve gömülü elektronik entegrasyonuna uygun olması, sinyal kararlılığını artırmakta ve taşınabilir nokta-bakım tanı uygulamalarının önünü açmaktadır. Bu tezin bilimsel katkıları çok yönlüdür. Teorik açıdan, yapısal karmaşıklık veya aktif bileşen ihtiyacı olmadan, geometri odaklı bir mikrokarışım optimizasyon yaklaşımı sunulmuştur. Mühendislik açısından ise, yüksek hassasiyete sahip, düşük maliyetli ve seri üretime uygun biyosensörlerin gerçekleştirilmesi gösterilmiştir. Biyomedikal perspektiften bakıldığında, geliştirilen sistem, klinik olarak anlamlı biyobelirteçlerin etiketsiz (Label-Free) tespit edilebildiği yenilikçi bir tanı yaklaşımı sunulmuştur. Bu tez, mikroakışkanlar, akustik dalga biyosensör teknolojilerini bir araya getirerek, klinik uygulamalara taşınabilir nitelikte bütüncül bir tanı platformu ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, bu tez çalışması, hem mikromikser temelli mikroakışkan çipin hem de erken kanser tanısına yönelik yeni nesil mikroakışkan platformun tasarımı ve doğrulanmasını başarıyla ortaya koymuştur. Doğrusal olmayan helisel mikromikserler ve SAW biyosensörlerinin ayrı ayrı ortaya koyduğu sonuçlar, gerçek zamanlı, minyatürleştirilmiş ve ultra hassas bir tanı sistemi ile biyobelirteçlerin pg/mL seviyelerinde tespitini mümkün kılmıştır. Deneysel veriler, sistemin yüksek kararlılık, tekrarlanabilirlik ve doğruluk sunduğunu açıkça ortaya koymakta; bu çalışmayı kişiselleştirilmiş tanı uygulamaları, çoklu biyobelirteç tanısı ve taşınabilir biyosensör sistemleri açısından yenilikçi bir konuma taşımaktadır.

Özet (Çeviri)

This doctoral dissertation presents the development of microfluidic chips for enhanced micromixing purposes, utilization of micromixers on diagnostic purposes, and a microfluidic chip integrated surface acoustic wave (SAW) biosensor for early-stage cancer detection. The motivation for this thesis is rooted in the increasing demand for low-cost, real-time, label-free, and non-invasive diagnostic tools capable of analyzing small sample volumes with high sensitivity and selectivity. In addressing this challenge, the research offers two distinct yet complementary innovations: geometrically optimized micromixers that enhance mixing performance at the microscale and high frequency SAW biosensors that detect biomolecular interactions via acoustic signal perturbations. The first part of the study focuses on the numerical and experimental design of passive micromixers. A three-dimensional nonlinear helical micromixer geometry was introduced to facilitate rapid and effective fluid mixing without requiring additional internal features such as surface roughness elements. Computational simulations using COMSOL Multiphysics and experimental validations confirmed that the proposed design achieved outstanding performance in terms of mixing efficiency, mixing time, and mixing length. Specifically, the optimized micromixer, with channel parameters of D_P = 200 µm, D_C= 8 mm, and H_T = 20 mm, demonstrated a mixing index (MI) consistently above 99.8%, a mixing length (ML) below 10 mm, and a mixing time (MT) significantly shorter than 1 second across a wide range of Reynolds numbers and flow rates. These metrics confirm that the micromixer is capable of achieving near-complete mixing in a compact form factor, representing a significant advancement over conventional serpentine or baffle-based microchannel systems. Beyond mixing efficiency, the diagnostic capability of the micromixer was validated using nanoparticle-based assays. Functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) conjugated with Alpha-Fetoprotein (AFP), Cardiotrophin-1 (CT1), biotin, and streptavidin were flowed through the microchannels, and their binding interactions were quantitatively assessed via Dynamic Light Scattering (DLS) and Nanoparticle Tracking Analysis (NTA). Observed shifts in hydrodynamic diameter confirmed specific biorecognition events. The data fitted an exponential association model, reflecting a rapid increase in particle size upon target binding, followed by a saturation trend, thereby highlighting the micromixer's potential for Transition Flow Element (TFU), concentration-dependent nanoscale diagnostics. The second major contribution of this thesis to the scientific community involves the design, fabrication, and application of microfluidic-integrated SAW biosensors. They were constructed on quartz (ST-CUT) substrates and featured interdigitated transducers (IDTs) patterned via optical and electron beam lithography separately. A polydimethylsiloxane (PDMS) microchannel was bonded onto the resonator surface to enable liquid-phase operation. The gold surface of the SAW sensor was functionalized using a self-assembled monolayer of 11-mercaptoundecanoic acid (MUA), activated with EDC/NHS chemistry, and conjugated with specific antibodies targeting biomarkers such as alpha-fetoprotein (AFP) and cardiotrophin-1 (CT1). The acoustic response of the SAW biosensor was evaluated by monitoring changes in S-parameters (S11 and S21), resonance frequency shifts, and insertion loss in the presence of varying biomarker concentrations. Simulation and experimental results demonstrated a strong correlation between biomarker accumulation and acoustic signal changes. The sensor achieved a detection limit (LoD) of approximately 1 pg/mL, which represents a major improvement over conventional SAW sensors that typically offer sensitivity in the ng/mL range. The frequency shift reached up to 1.2 MHz upon biomarker binding, and the insertion loss changed by as much as 3.5 dB. Furthermore, the linearity of the frequency-concentration relationship was high, with a coefficient of determination (R²) exceeding 0.98, validating the sensor's precision and reliability. Although both the micromixer and the SAW sensor were developed within the same research framework, they were designed as separate diagnostic components rather than as an integrated system. The micromixer chip was engineered to minimize footprint, achieving efficient mixing within a 10 mm channel length, making it suitable for compact microfluidic platforms. Independently, the SAW sensor was fabricated with reconfigurable dimensions, preserving high sensitivity while enabling flexible implementation in diverse diagnostic settings. Their standalone designs also allow for modular use, facilitating cost-effective diagnostics with fabrication expenses estimated to be up to five times lower than traditional approaches. Additionally, the closed-system configuration and potential for embedded electronics in both platforms enhance signal stability and pave the way for future portable, point-of-care applications. The scientific contributions of this thesis are multifaceted. From a theoretical standpoint, the study introduces a geometry-driven approach to mixing optimization that bypasses the need for active elements or structural complexity. From an engineering perspective, it demonstrates the feasibility of mass-producible biosensors with high sensitivity and low fabrication cost. From a biomedical viewpoint, the proposed system offers a novel methodology for early cancer diagnosis through label-free detection of clinically significant biomarkers. The research bridges microfluidics, acoustics, and biosensing into a cohesive diagnostic tool with substantial potential for clinical translation. In conclusion, this thesis successfully develops and validates a novel microfluidic chip for micromixing purposes and next-generation microfluidic platform for early cancer diagnostics. The integration of nonlinear helical micromixers and SAW biosensors enables a robust, real-time, and miniaturized system for detecting biomarkers at extremely low concentrations. The results provide strong evidence for the platform's effectiveness, with mixing indices nearing 100%, detection limits at the ~pg/mL level, and high reproducibility across experimental trials. The thesis paves the way for future innovations in personalized medicine, multiplexed diagnostics, and portable biosensing systems suitable for both clinical and field applications.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1008506

    Hücre Dışı Veziküllerin Seçici İzolasyonu ve Adsorpsiyonu için Yeni Nesil Polimerlerin Hazırlanması

    Preparation of Next-Generation Polymers for Selective Isolation and Adsorption of Extracellular Vesicles

    EMİNE ARZU BAŞKALE

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    BiyomühendislikHacettepe Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YEŞEREN SAYLAN İNCİ

  2. Tez No

    828458

    Gıda patojenleri için dijital PCR ile hızlı tespit yöntemlerinin geliştirilmesi

    Development of rapid detection methods for food pathogens using digital PCR

    YELİZ YÜCEL ÖZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. AYTEN KARATAŞ

  3. Tez No

    977835

    Hava örnekleme sistemi ile biyoaerosol tespiti için mikroakışkan tabanlı tanı sistemi geliştirilmesi

    Development of a microfluidics-based diagnostic system for bioaerosol detection using an air sampling system

    HÜLYA ERASLAN GÜLTEKİN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Mekatronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALİ FUAT ERGENÇ

  4. Tez No

    754618

    Capture and release of biomolecules and cancer cells via smart materials integrated microfluidic chips

    Akıllı malzemeler entegre edilen mikroakışkan çiplerde biyomoleküllerin ve nadir kanser hücrelerinin yakalanması ve salınması

    KUTAY SAĞDIÇ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyoteknolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ FATİH İNCİ

  5. Tez No

    759544

    A novel methodology for cancer diagnosis and treatment using new generation microfluidic devices: Hydrodynamic cavitation on a chip

    Yeni nesil mikroakışkan cihazları kullanarak kanser teşhisi ve tedavisinde yeni bir metodoloji: Çip üstü hidrodinamik kavitasyon

    İLAYDA NAMLI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyomühendislikSabancı Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ KOŞAR

    DR. SİBEL ÇETİNEL

Geri Dön